藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

飯後高血糖和糖尿病併發症


高雄長庚紀念醫院藥劑科藥師 李英嬌、邱春吉、李炳鈺

壹、前言

有許多流行病學與介入性研究證據顯示,飯後高血糖是葡萄糖耐受性不良病人與糖尿病人罹患心血管等大血管疾病的危險因子。在一些統合性分析研究中也顯示飯後兩小時的高血糖與心血管疾病危險性之間有關聯性,這個相關性更甚於空腹血糖值與糖化血色素值。而改善飯後高血糖有助於改善致粥狀動脈硬化的危險因子,如氧化壓力、內皮細胞功能受損和促凝集因子,也有助於改善其它心血管危險因子如收縮壓(藉著減少水和鹽的吸收)、飯後高三酸甘油脂和胰島素阻抗。在控制飯後血糖的藥物中:Acarbose治療飯後高血糖可減少葡萄糖耐受性不良和糖尿病病人之心血管疾病,也可減少血管內膜中層厚度(Intima-Media Thickness,IMT)與粥狀動脈硬化的進行。Glinides治療飯後高血糖可改善IMT、interleukin-6和C-reactive protein值。投與速效性胰島素類似物可改善內皮細胞功能受損。在一些研究中建議降低飯後高血糖也有助於減緩糖尿病小血管併發症如視網膜病變及腎病變,降低葡萄糖耐受性不良病人的飯後高血糖值可有效減緩糖尿病的進行。基於此,臨床醫師應致力於控制飯後高血糖以更進一步改善糖化血色素值,同時緊密監測飯後高血糖以避免心血管疾病之併發症發生。

糖尿病與心血管疾病有密切相關性,血糖控制不良是引發心血管疾病的重要因素。在以往的研究中通常是以空腹血糖值或糖化血色素值來預測心血管疾病的發生,然而它們並無法完全解釋糖尿病對心血管疾病的影響。近來雖然尚未有大型的介入性研究證實特別降低飯後血糖值有助於減少心血管方面的病變,然而有些實證醫學的研究顯示飯後高血糖尖峰具有潛在致粥狀動脈硬化的角色。流行病學的研究也證實飯後高血糖和心血管疾病的罹病率和致死率有關聯性,它是引起心血管疾病的直接且獨立危險因子。因此除了有效控制餐前血糖與糖化血色素值外,也須控制飯後血糖值,如此方可有效減少心血管疾病的發生。1-3

貳、飯後血糖值和心血管疾病之間的關聯性 (流行病學研究數據)

在流行病學的研究中顯示,口服葡萄糖耐受試驗是最常被使用於評估心血管疾病的危險性,而飯後血糖與大血管疾病有強烈相關性,是造成第二型糖尿病患住院與死亡的主要原因。4自從1995年起,幾個主要研究很明確的指出給予葡萄糖兩小時後血糖值≧11.1 mmol/L (200mg/dL) 的病人比正常血糖者有較高的心臟血管死亡率。1, 2在Hoorn的研究追蹤荷蘭男女性八年時間,發現給予葡萄糖兩小時後血糖值≧200mg/dL的病人比正常血糖值者,心血管死亡率的相對危險性高出3.3倍。5而在DECODE的研究中也確立了飯後高血糖在心血管死亡率的主要角色。6由於飯後血糖值波峰值被視為是心血管疾病的主要危險因素,於是應考慮給予治療對策。

參、飯後血糖值和心血管疾病之間的關聯性(介入性研究數據)

在STOP-NIDDM (Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus) 的研究資料顯示,以α-Glucosidase inhibitor類降飯後血糖藥物acarbose治療葡萄糖耐受不良病人,不僅可減少36%惡化為糖尿病的危險性,且可減少34%高血壓的新發生和減少49%心血管事件的危險性。7,8在repaglinide治療糖尿病的研究顯示,其可降低飯後血糖波峰、頸動脈內膜中層厚度 (carotid intima-media thickness, IMT) 和碳反應蛋白 (c-reaction protein,血管發炎指數)。9因此以實證醫學的證據來看,治療飯後高血糖對於預防心血管疾病有正面的影響。

肆、飯後高血糖引起心血管疾病之病理學分子機轉

飯後高血糖可經由各種生化路徑如活化protein kinase C和刺激polyol路徑而誘導氧化性壓力的產生,進而引起 (1) 血小板活化、凝集和凝血蛋白酵素的產生,導致血栓形成。(2) NO減少和peroxynitrite增加,造成內皮功能受損。(3) 氧化性低密度脂蛋白與cytokine分泌增加,引發血管發炎反應。最終引起粥狀動脈硬化持續進行,進而導致心血管疾病的發生。10

伍、飯後血糖與粥狀動脈硬化相關性

藉由測量頸動脈內膜中層厚度可了解飯後血糖和粥狀動脈硬化之相關性,其在評估心血管意外事件與預測心肌梗塞和腦中風的發生是一個很好的參數值。在一項多變異分析中顯示,飯後血糖比空腹血糖或糖化血色素與頸動脈內膜中層厚度較有相關性,在加速粥狀動脈硬化是更明確且更獨立的標記,飯後高血糖引發早期動脈粥狀硬化經常會導致冠狀或腦動脈事件發生。11

陸、治療飯後血糖對心血管併發症的影響

基於飯後高血糖與心血管併發症之間的相關性,以下主要針對降低飯後血糖的藥物包括α-glucosidase、glimides和胰島素或其類似物來探討。

一、甲型糖解酵素抑制劑(α-
Glucosidase inhibitor)

因為碳水化合物在消化系統中只能以單醣的形式被吸收,所以它們必須經過連續兩個消化酵素的消化作用。它們首先被澱粉酵素(amylases)裂解成雙醣、三醣或是寡醣,然後在空腸的刷狀邊緣膜再透過葡萄糖水解酵素(glucosidases)轉換成單醣。甲型糖解酵素抑制劑包括acarbose,miglitol以及voglibose等藥物,它們會造成碳水化合物在小腸的緩慢和延遲吸收,進而降低餐後血糖高峰。12

α-Glucosidase inhibitor這類藥物對第二型糖尿病人之降血糖作用已經被廣泛研究,尤其是acarbose。在1998年Lebovitz等人收集13個隨機雙盲的研究,總共包含1094位以安慰劑或是acarbose進行治療的病患。整體來說,治療組平均降低飯後血糖值約為0.54±0.16 g/L,空腹血糖值也可降低0.24±0.07 g/L,其機轉可能是與藉著改善飯後血糖值進而改善胰島素阻抗有關。1依據14個隨機安慰劑控制組試驗結果顯示當第二型糖尿病患以Metformin,Sulfonylurea和Insulin不足以控制其血糖時,增加Acarbose可個別降低飯後血糖值0.51, 0.54和0.48 g/L,進而個別減少HbAlc 0.89% , 0.88%和0.54%。1

二、Acarbose治療對於粥狀動脈硬化及心血管併發症的影響

在STOP-NIDDM (Non-Insulin Dependent Diabetic Mellitus) 的研究顯示,葡萄糖耐受不良及糖尿病患可測量到他們的頸動脈內膜中層厚度持續進行,而給予Acarbose治療可減少頸動脈內膜中層厚度的進行。13STOP-NIDDM的研究顯示Acarbose治療組比對照組可相對減少49%心血管發生率,91%心肌梗塞相對危險性。8而在MeRIA (Meta-analysis of Risk Improvement under Acarbose) 的統合分析中也顯示給予Acarbose治療組比對照組約可相對減少35%的心血管發生率,以及64%心肌梗塞的危險性。14

三、Acarbose治療對除了血糖外之心血管危險因子的影響

STOP-NIDDM的研究結果顯示,服用acarbose的病人在新發生高血壓案件方面(大於140/90毫米汞柱)比服用安慰劑的病人減少34%的發生率。8而在MeRIA的統合分析研究證實病人接受acarbose治療可減少2毫米汞柱的收縮壓值。14這些結果可推論兩個機轉:(1) 降低飯後血糖值與減少內皮細胞功能失調有關。(2) Acarbose可減少飯後水份及鹽份的吸收。15飯後血糖增加與三酸甘油脂上升有關,糖尿病患飯後引起的高三酸甘油脂血症在粥狀動脈硬化上擔任重要角色。為了防止糖尿病患大血管併發症,除了穩定飯後高血糖外,控制飯後高三酸甘油脂血症也是重要的方法,16carbose除了具有此兩項作用外,它也可明顯減少飯後促凝血因子以及增加胰島素敏感性。17因為Acarbose具有上述的特性,因此對糖尿病患之粥狀動脈硬化過程和心血管併發症可能有正面影響。

四、Glinides類藥物

不像sulfonylurea一整天24小時都有作用,glinides類藥物是胰島素促泌素,主要作用的時間是在飯後。在一個以glinides類藥物介入治療的研究中以頸動脈內膜中層厚度值評估特別降低飯後血糖值對動脈硬化過程的影響,結果顯示repaglinide組在減少頸動脈內膜中層厚度方面明顯比glibenclamide組好 (p< 0.02)。最後經過多重變數分析發現,頸動脈內膜中層厚度的改變是獨立的,而且與飯後血糖高峰值有關,減少第二型糖尿病人飯後高血糖可逆轉頸動脈內膜中層厚度與粥狀動脈硬化的進行。9,18Repaglinide也可藉由控制第二型糖尿病人飯後高血糖而減少血液循環中的發炎標記物如interleukin-6和C-reactive protein。9,18

五、胰島素及短效胰島素類似物

有許多實驗指出高血糖在內皮功能失調的病因學上扮演重要角色,尤其是飯後高血糖;然而內皮功能失調是構成粥狀動脈硬化大血管病變的第一個步驟,接續會引起心血管併發症。1有研究指出第二型糖尿病患者在餐前以短效胰島素類似物進行治療,可以改善飯後內皮功能失調的情況。這個作用可能是透過降低餐後高血糖波峰及藉由改善餐後脂質濃度而獲得。19

柒、治療飯後血糖對小血管併發症的影響

血糖的控制在預防糖尿病小血管併發症的角色早已確立,在UKPDS研究結果證實在第二型糖尿病患慢性高血糖與小血管併發症間有明確的關聯性,糖化血色素值降低1%可以使視網膜病變的危險降低37%。20在Kumamoto研究證實飯後血糖值與視網膜及腎臟疾病之間也有強烈的相關性(就如同空腹血糖值與糖化血色素值)。21

捌、治療飯後高血糖與預防第二型糖尿病的影響

STOP-NIDDM是唯一針對治療飯後高血糖以防止發生第二型糖尿病的研究,其結果顯示以Acarbose治療葡萄糖耐性不良病人可減少25%糖尿病發生率。22具有預防第二型糖尿病發生的其它方式包含飲食合併運動控制、給予Metformin、Thiazolidinediones、Orlistst、和ACEI等藥物。23

玖、結論與討論

心血管併發症是造成40-50%第二型糖尿病患死亡的原因,24同時也減少5-10年的壽命,尤其是對於很年輕就發病的患者而言。25一些實驗及流行病學方面的研究發現,飯後高血糖與葡萄糖耐受不良或第二型糖尿病患心血管併發症的發生有關連。1

飯後高血糖可能是所有代謝異常合併引起提早和持續動脈粥狀硬化的指標,也是引起心血管併發症的致病因子,因此必須使飯後血糖控制到正常以防止心血管併發症的發生。雖然這些理論已經獲得幾個以acarbose、glinides和胰島素等類藥物治療的研究證實,然而最後結果仍須透過更大規模而且是以治療飯後高血糖為目標,以作為預防心血管併發症發生為目的之前瞻性研究來證實。在這些結果獲得更進一步確認之前,臨床醫師應該採用目前可利用的實證醫學資料,並將之列入治療考量條件,透過理想控制飯後高血糖,而使其病患在預防心血管併發症方面得以獲得最佳的治療機會。大部份藥物目前存在的風險是可能引起低血糖,而這個風險並未包括甲型糖解酵素抑制劑,主要是因為它們的作用機轉不同。

第二型糖尿病患主要治療目標是嚴格控制慢性高血糖,使糖化血色素值小於6.5%。26然而嚴格治療空腹血糖值並不能確保糖化血色素值就可以正常,原因可能是飯後血糖高峰仍然持續。至於飯後血糖值目標仍無一致的看法,根據Kumamoto的研究認為容易發生併發症的飯後血糖值閾值是大於每公升1.80公克,21而這個閾值也是美國糖尿病醫學會 (the American Diabetes Association) 所推薦的閾值,27但是美國臨床內分泌學會 (the American Association of Clinical Endocrinologists)則主張該閾值應該要降到每公升1.40公克。28為了達到飯後血糖目標,可藉由限制脂質及熱量的攝取、配合適度運動以及使用多種藥物控制。在STOP-NIDDM的研究證實對葡萄糖耐受不良病人藥物治療的選擇是甲型糖解酵素抑制劑 (尤其是acarbose),可降低49%心血管事件發生率,8減少25%演變為糖尿病的危險性。22當基礎胰島素治療已經開始給予,但是飯後高血糖仍然無法控制時,藥物治療應該要包括甲型糖解酵素抑制劑、glinides、短效胰島素類似物或是吸入性胰島素,雖然這些治療策略的效果仍必須透過大型前瞻性的研究加以證實,但為了讓病人避免發生心血管併發症,不僅要適當控制基礎血糖和調適慢性高血糖,同時也應該控制飯後血糖高峰。4

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