藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

抗高血壓藥物用於次級中風
之預防


嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 涂筱芳、江睿玲、鄭奕帝
台北長庚紀念醫院醫師 陳英仁

壹、中風之初級預防1

中風在西方國家為第三大死因,而在台灣,腦血管病變僅次於惡性腫瘤排名第二大死因。流行病學的數據高度指出,在往後十年間,腦血管病變發生率將快速增加。高血壓為缺血性和出血性中風的主要危險因子,且收縮壓和舒張壓異常皆會造成腦部損傷。國際性指引建議,治療高血壓後可降低30-40%缺血性或出血性中風的發生率,且高血壓的治療對於初級中風的預防是屬於Level A證據。抗高血壓藥物可選擇利尿劑、乙型交感神經接受器拮抗劑(β-adrenoceptor antagonists, β-blockers)、ACEI或dihydropyridine 鈣離子通道拮抗劑(CCB)。在HOPE研究中(表一),ramipril可降低中風發生率和非致死性中風後之功能不全2。在LIFE研究中,Losartan預防中風效果優於β-blockers(Atenolol)3。一般而言,β-blockers對於初級中風之預防效果比其他抗高血壓藥物差。另外的兩個研究ALLHAT和VALUE研究中,分別使用CCB加上利尿劑和單獨使用利尿劑來預防初級中風,但研究的效果很難下定論,因其收入病人之血壓差異極大4。但VALUE 研究證實,即早校正血壓可減少心臟或腦血管病變。總之,ARB、ACEI或CCB皆可有效預防腦血管病變,然而,這些數據仍需進一步被確立。因此,至今初級預防中風的最重要目標仍是嚴格控制血壓。

貳、中風之次級預防

一、一般概念

初級中風發生之急性期,有80-85%的病人存活,然而中風後一年內有8-15%的病人將導致再發性中風,尤其是中風後一星期內再發率最高。再發性中風的病人容易死亡且增加心臟疾病的發生率,而成為臨床上棘手之問題。具TIA的老年人或冠狀動脈疾病之病人皆為再發性中風之高危險群。高血壓亦為再發性中風之危險因子,但目前只有少數研究指出血壓的治療與中風或TIA病人之關係。UK-TIA的研究中證實,收縮壓/舒張壓和再發性中風之間有明確的關聯5,舒張壓降低5mmHg或收縮壓降低12mmHg,中風的危險性可能降低34%。

由於中風急性期結束時間和次級預防的開始時間無法明確定論,因此,何時投予抗高血壓藥物被廣泛討論。許多病人在急性中風期後3-7天,腦血流(CBF)已達穩定狀態。最近很多臨床醫師即以此時作為開始預防次級中風之時間,而給予抗高血壓藥物治療。另一方面,根據中風的型態不同,病人於中風後一星期內血壓呈現極大差異。因此,若病人於中風後數天持續灌流並以核磁共振攝影,可提供較明確的給藥時機。

二、初期投予抗高血壓藥物

學者對於缺血性中風初期降低血壓的程度,具有不同的建議。中風後因為多種因素可能影響腦內血管和內皮系統,例如局部系統RAAS可能被活化。而影響RAAS的藥物(圖一)6,在動物試驗與臨床上皆被證實可減少腦部阻塞的大小和改善神經功能。

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圖一 作用於腎素-血管收縮素血清醛固酮系統之藥物6。ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitor; AI, angiotensin I; AII, angiotensin II; ARB, angiotensin receptor blocker; CCBs, calcium channel blockers.

理想的CBF直接依賴系統的血壓,然而,在動物研究中定義CBF的閥值具很大的差異,況且動物研究的數據是否能轉移至人類仍不確定。能促使血壓快速降低的藥物易造成傷害,因此,急性腦部損傷後,一般會於臨床條件穩定後再予以降低或控制血壓。

最早以ARB進行急性中風或次級預防中風的研究是ACCESS,此研究中收入339位病人,這些病人在中風後30小時開始服用candesartan 7天,於12個月後明顯降低死亡率與血管病變發生率。然而,服用藥物的人與安慰組比較,血壓並無明顯降低。因此,此研究無法提供血壓對於次級中風的影響,且ARB降低死亡率的機轉不明。但是,ACCESS至少證明了給予ARB是安全的,且不會造成血壓立即降低而產生低血壓的併發症7

(一)、進行中的臨床試驗

目前有些進行中的臨床試驗,主要於研究急性中風後前3天治療血壓的效益。SCAST研究是從2005年6月開始進行,將收入2500位中風病人,且病人之收縮壓≧140mmHg,其餘研究模式與ACCESS相似。

COSSACS研究從2002年開始進行,且將收入2900位病人,此研究的目標為急性中風期間,抗高血壓藥物是否應停用或持續使用8

CHIPPS研究收入2050位病人,此研究欲證實收縮壓≦140mmHg或收縮壓≧160mmHg的病人,以lisinopril或labetalol短期治療14天後的結果9。但以上這些研究的結果仍需數年的時間等待。

三、長期投予抗高血壓藥物

相對於初期預防中風,長期使用抗高血壓藥物來預防次級中風的數據是很少的。一個系統性的回顧包含7篇隨機對照實驗 (RCT) 共收入15527位病人 (包含缺血性中風、TIA、顱內出血 (ICH))。以抗高血壓藥物治療後明顯降低再發性中風、心肌梗塞 (MI) 和所有血管性病變。然而,此研究所收入的病人不一定具高血壓病史。

PROGESS是第一個被發表的大型臨床研究 (n=6105),與安慰組相較,以ACEI (perindopril) 加上利尿劑(indapamide) 治療,可降低43% (95% CI 30,54)再發性中風的危險,且平均血壓降低12/5 mmHg。此試驗中收入包含中風或具TIA病史五年內的病人,甚至有些人本身並無高血壓病史。然而,此研究中若單獨使用ACEI則無明顯的效益10。目前,降低血壓仍被認為是預防次級中風的主要目標,但抗高血壓藥物的角色仍需進一步討論。現今有許多討論ACEI的研究。HOPE是比較使用ACEI (ramipril) 的病人和安慰組。在高危險群的病人中發現可降低24% (95% CI 5, 40) 中風、MI或血管性死亡的危險性。此研究收入1013位具中風、TIA的病史的病人,且病人的血壓僅有些微差異2。然而,HOPE另一篇研究中觀察病人24小時非臥式血壓 (ABPM),發現血壓平均降低10/4mmHg,而夜間血壓更降低17/8mmHg11

MOSES是首度針對高血壓中風病人預防再發性中風的研究,研究中以兩種抗高血壓藥物作比較。若控制血壓之程度相同,eprosartan對於降低腦血管和心血管死亡率比nitrendipine優異12。此研究選用這兩種抗高血壓藥物是由於ARB具有腦血管保護作用,而nitrendipine可降低初級中風和血管性痴呆的事件。使用eprosartan和nitrendipine分別有75.5%和77.7%的病人血壓值<140/90mmHg,但MOSES研究認為ARB可能會增加MI的危險性。

VALUE的另一個研究比較ARB (amlodipine) 和CCB (valsartan)。雖然,研究結果對於心臟方面無明顯影響,但valsartan和amlodipine分別可降低7.5%、8.3%中風的危險性(HR0.92,CI 0.71,1.18)13

美國心臟協會/美國中風聯合會議於 2006年發表關於中風的最新建議中認為ARB具有保護性,但其參考的數據至2004年12月。因此,MOSES研究並無被討論。而其他國家的研究,如德國中風協會於2005年的指引中建議ARB可作為次級預防中風的抗高血壓藥物。

(一)、中風後抗高血壓藥物治療之目前使用情形

California Acute Stroke Prototype Registry(CASPR)於2003年4年間追蹤11間醫院,文中提及目前醫院針對中風後病人治療之情形。分析的病人以缺血性腦血管病變為主,其中使用抗高血壓藥物的病人佔69.4%。所使用的抗高血壓藥物為 ACEI(~40%)、β-blockers (~30%)、利尿劑(~25%)、CCB(~15%)和ARB(<5%)。無論病人的年齡是否高於80歲,使用情形皆相同。因此,醫院使用藥物的情形並無反映出近來研究的數據。

(二)、進行中的臨床試驗

PRoFESS是一個針對次級預防中風的大型試驗,隨機收入20333位病人。其中70%病人具有高血壓。而此研究希望證實ARB(telmisartan)可作為抗高血壓藥物以預防次級中風14,而此研究結果將於2008年完成。

ONTARGET研究包含31546位病人,其中6300位具有中風病史。此計劃將持續3.5~4.5年15,且此研究將提供更進一步的訊息關於以telmisartan和ramipril雙重阻斷RAAS所造成的影響。

四、抗高血壓藥物治療與血壓節律

許多中風的病人,其夜間血壓降低程度與癒後情形有關。夜間血壓下降不明顯的現象稱之為non-dippers,而non-dippers會增加心臟或腦血管病變的危險性。因此,中風病人隨時監測非臥床的血壓是重要的。然而晚上使用抗高血壓藥物治療是否足夠降低夜間血壓且改善病人癒後仍無結論。有些作者更進一步討論夜間CBF降低,產生supper dipping現象所造成的負面影響。

五、目標血壓

過低的血壓是否會增加再發性中風之危險性仍具爭議,國際性中風研究分析顯示,基礎收縮壓和早期或晚期死亡呈現出U型關係。若血壓低於150mmHg,則每減少10mmHg即可增加17.9%的早期死亡率;若血壓高於150mmHg,則每增加10mmHg即可增加3.8%的死亡率。中風後14天內,收縮壓每增加10mmHg即增加4.2%再發性中風的比率。因此,過高或過低的血壓皆是造成不良癒後的因素。

大部分的數據顯示,急性中風後血壓和癒後的情形具關聯性。這些數據可作為開始使用抗高血壓藥物治療的時機。MOSES的後續研究中提出初級中風3個月後,收縮壓維持於120-140mmHg和舒張壓維持於80-90mmHg具有最少的危險性。近來美國心臟協會/美國中風聯合會議指引指出,絕對目標血壓和降低血壓的程度無法明確定義且需依個人而異,但是血壓平均降低10/5mmHg和維持血壓於JNC-7所定義的正常血壓值(<120-80mmHg)是有益的(證據等級B)。

參、結論

TIA或腦血管缺血後,病人皆處於高危險中。無論是何種形式初級或次級中風,高血壓皆是臨床上主要的危險因子。若病人有具TIA或缺血性中風病史,抗高血壓藥物被建議使用於預防再發性中風或其他腦血管病變(證據等級A)。ARB和ACEI這些會影響RAAS的藥物具有腦血管的保護作用。然而,中風之急性期治療高血壓仍是具爭議的。預防次級中風的理想血壓似乎為120-140/80-90mmHg。但如今,仍有很多問題需要更多的研究來解答。

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表一 臨床試驗之縮寫及縮寫原文1

試驗縮寫

試驗原文

ACCESS

ALLHAT

CHIPPS

COSSACS

HOPE

LIFE

ONTARGET

MOSES

PRoFESS

PROGRESS

SCAST

Syst-Eur

UK-TIA

VALUE

Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors

Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke

Continue or Stop post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study

Heart Outcomes Prevention Evaluation

Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension

Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial

Morbidity and Mortality after Stroke-Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention

Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes

The Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study

Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial

Systolic Hypertension in Europe Trial

UK Transient Ischaemic Attack Collaborative Group

Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation