藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

兒童與青少年高血壓藥物治療


彰化基督教醫院藥劑部藥師 童玟津、陳昱旻

高血壓在成年人是常見又可能導致嚴重後果,如腦血管病變,冠狀動脈疾病而死亡。眾人皆知成年人應定期測量血壓,以期早期發現早期治療。但是,隨著時代進步,高血壓不再只是成年人的專利品,兒童和青少年皆可能罹患高血壓。部分的專家學者只重視成人高血壓的防治,殊不知許多高血壓的發病,從小兒年齡階段就已開始蘊釀。這個事實已逐漸被醫學界證實且受到重視,甚至國內外學者建議自三歲開始,血壓的測量應包括在例行的身體檢查項目中1。

壹、兒童與青少年高血壓定義

根據美國National High Blood Pressure Education program Working group(NHBPEP)於2004年對兒童與青少年高血壓之定義修訂,血壓與性別、年齡、身高等因素有關,修訂後的高血壓數據表包括了對應於性別、年齡和身高的第50、90、95和99個百分位,其分級如下(如表一為男孩身高血壓量表,表二為女孩身高血壓量表,圖一為男孩身高百分位對照表,圖二為女孩身高百分位對照表)。

(1)正常血壓:收縮壓及舒張壓小於第90個百分位。(2)高血壓前期:收縮壓及舒張壓介於第90個和第95個百分位之間。(3)第一級高血壓:收縮壓及舒張壓介於第95個和第99個百分位加上5 mmHg之間。(4)第二級高血壓:收縮壓及舒張壓大於第99個百分位加上5 mmHg。

但亦有學者採用世界衛生組織於1962年制定的標準如收縮壓高於140 mmHg,或舒張壓高於90 mmHg。

測量兒童與青少年血壓時,應注意測量的方式,尤其是加壓帶之大小,加壓帶充氣及放氣之速率及受測者當時之情緒等狀況,皆會影響血壓的測量數值。測量血壓以水銀血壓計為主,選擇適合的加壓帶,但較小的嬰幼兒可利用都卜勒超音波或振動描記器等方式,以精確地測量血壓。適合的加壓帶以能覆蓋上臂的2/3為原則。測量前受測者應至少安靜休息五至廿分鐘;先快速打氣加壓到脈搏消失後,再加壓使水銀面再上升30度,然後以每秒2~3度的速度放氣減壓,才可得到一個較標準的測量。高血壓的判定,應該至少有三次在不同時間,而且平靜的情況下進行測量,其血壓皆高於規範訂定之標準值時,可診斷罹患高血壓。

貳、兒科病患高血壓之治療

兒科病患造成血壓高的原因有很多,包括年齡、肥胖、高血糖症、高尿酸症、遺傳、食鹽、藥物、環境和發育性等,此類高血壓多數找不出有何確切的原因;另外可找出潛在原因的高血壓,稱之為續發性高血壓,例如心臟血管、腎臟、內分泌等系統出問題所引起高血壓。在成人之高血壓大多屬於本態性,而兒科病患之高血壓,則大多可找到原因而加以治療的,其中源於腎臟問題者最常見,佔了72.7%,其次為心臟血管疾病,佔10%,而本態性高血壓僅佔0.5%,因此可針對發生原因選擇藥物或非藥物治療1。

一、非藥物治療

針對高血壓前期或第一級高血壓之兒科病患,建議先採用非藥物治療,NHBPEP將非藥物治療稱為治療性的改變生活型態1,其治療方式如下。

(一)、減重

兒童體重為主要決定血壓之重要因素,患有高血壓兒童或青少年有30-50%屬於肥胖者2,此類與肥胖相關之高血壓,減重則為首要治療。預防過度與不正常體重增加則可減少日後血壓增高,且可以降低心血管疾病及代謝症候群發生之危險性2。成人每降低1公斤體重將降低0.3-1 mmHg血壓,而兒童也有相似益處3。曾有研究指出若青少年時期過重者(body mass index, BMI大於75百分位),於55歲時,將明顯增加心血管疾病致死率及死亡率(相對危險性 2.3及1.8)4。

(二)、運動

有氧運動可以降低兒童血壓,若有氧運動加上減重則降血壓效果大於單獨有氧運動或減重5。有一研究統整性分析了12個隨機臨床試驗,共納入1266位兒童與青少年,該研究發現有氧運動可以有意義的降低1%收縮壓及3%舒張壓6。美國American college of sports medicine(ACSM)則建議每次運動包括暖身及和緩時間,應至少20-60分鐘,每週3-4次,兒童及青少年最大平均心跳速率則以不超過200次/分鐘為原則。相較於有氧運動,肌力訓練運動則無法降低血壓7。

(三)、控制飲食與限鹽

目前尚無研究指出飲食改變與血壓變化的相關性為何,但建議兒童與青少年應降低鹽分的攝取與食用新鮮蔬菜與水果,將有益於身體健康。研究發現每日鹽類攝取量超過100 meq/day (2.3g sodium) 者,多患有本態性高血壓,相反的每日鹽類攝取量少於50meq/day (1.2g sodium)者,則鮮少罹患高血壓8。患有本態性高血壓的兒童若增加鹽分攝取可能增加左心室肥大危險性9。有一研究納入476位新生兒,隨機分配入低鹽飲食 (1/3正常值) 組或正常飲食組,六月後發現低鹽飲食組血壓低於正常飲食組2.1 mmHg10,爾後研究者從上述研究之167位兒童進行世代研究,經過15年後發現低鹽飲食組血壓低於正常飲食組3.6/2.2 mmHg (收縮壓/舒張壓)11。

二、藥物治療

依照美國NHBPEP於2004年所制定的規範,兒童或青少年若有以下情形應給予藥物治療,包括出現症狀之高血壓、因高血壓造成心臟或其他器官損害、第二級高血壓、第一級高血壓經非藥物治療後仍無法改善者或伴隨糖尿病者1。患有第一級高血壓之兒科病患若未出現器官病變者,以單一藥物治療一段時間後,可再嘗試非藥物治療如減重與限鹽後,若血壓趨於正常者,可考慮嘗試漸歇式減量或停用藥物2,但仍需定期監測血壓。

(一)、治療藥品種類

兒童高血壓藥物治療選擇,應著重於有效、遵從性高且副作用較低的藥物,劑量建議與注意事項如表三。

1. 利尿劑:

利尿劑中Thiazide類藥品使用於兒科病人之安全性與有效性曾被確認12,可被用於第一線治療或與其他降血壓藥品如Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) 或Beta blockers併用,與前者併用應限制鹽類攝取13。但是許多兒科專家仍然認為兒童高血壓藥物治療,應該優先選擇ACEI、beta blockers或 calcium channel blockers等藥品,因為利尿劑治療出現許多代謝性副作用,包括低血鉀、糖類不耐、高血脂等12。於成人使用經驗發現使用低劑量利尿劑(例如hydrochlorthiazide不超過25mg/天)則較少出現之上述代謝性副作用,但是無法確認是否等同適用於兒科病患。

2. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) /Angiotensin receptor blockers (ARBs):

目前ACEI類藥品已被廣泛使用於兒科病患,美國FDA於2000年核准Enalapril使用於兒科病患14,其安全性與有效性與成人病患相似。Lisinopril使用於兒科病患(6-16歲)之安全性與有效性亦於2003年被確認15。限制鹽份攝取增加rennin釋放,使血壓增減更依賴angiotensin II,因此將增加ACE inhibitors之降血壓效果。

ARB類藥品irbesartan 因於6-16歲高血壓兒科病患治療之研究,發現未見臨床治療之有效性,因此ARB類藥品目前不建議作為兒科病患高血壓治療之藥品16-18。上述兩者皆禁用於懷孕婦女,因此青少女應小心使用;因兩者可能降低腎性高血壓患者之腎絲球過濾速率,造成血中肌肝酸上升,故不建議使用於此類患者。

3. Beta blockers:

此類藥品亦廣泛使用於兒科高血壓患者,propranolol為此類藥品中最早被使用者,但目前多被其他心臟選擇性較高的藥品(如 atenolol、metoprolol、bisoprolol等)及兼具alpha阻斷活性之labetalol所取代19。此類藥品禁用於氣喘或心跳傳導阻斷之病患,併有糖尿病之患者應小心使用。

4. Calcium channel blockers(CCBs):

臨床研究者於2003年進行一多中心隨機雙盲研究20,發現amlodipine 2.5-5mg/day短期(8週)使用於6-16歲兒童,與安慰劑相較,具有臨床療效且未見明顯副作用。但另一小型隨機研究指出21,felodipine與安慰劑相較用於高血壓兒童並無明顯療效。此類藥品禁用於患有sick sinus syndrome之患者,但適用於氣喘病人。

(二)、藥物治療目標與考量

依照美國NHBPEP之建議,高血壓病童經藥品治療後,其血壓應至少降至第95百分位,但若伴隨有肥胖、糖尿病或已出現器官損害者,則建議降至第90百分位。

1. 本態性高血壓:

何者為本態性高血壓病童藥品之最佳選擇仍有爭議,許多臨床治療者建議先使用ACEI或CCB類藥品,上述兩者出現副作用無法忍受或有禁忌時,可選擇其他藥品如beta blocker類,治療選擇流程如圖三22。可使用之藥品劑量與使用注意事項如表三。

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圖三 本態性高血壓治療選擇

2. 慢性腎臟疾病:

依患有慢性腎臟疾病之成人使用經驗指出23,ACEI與ARBs能延緩腎功能惡化,但是對此兒童使用經驗有限。曾有研究認為病患若有腎絲球疾病與蛋白尿則優先選擇ACEI24,但需要密切監測肌肝酸與血中鉀離子濃度。ARBs於此類兒童使用經驗亦有限,但是若使用ACEI後出現嚴重咳嗽副作用,再考慮換成ARBs。,

3. 糖尿病:

糖尿病童若伴有高血壓則其糖尿病腎病變危險性增高,應及早治療,若藥品治療若未出現嚴重副作用,則其血壓建議降至第90百分位以下1。於糖尿病成人患者之研究認為,ACEI與ARBs能延緩第一型與第二型糖尿病腎病變及降低蛋白尿產生24,第一型糖尿病患者產生腎臟疾病,出現微蛋白尿或蛋白尿時,可能出現高血壓,此時可考慮ACEI或ARBs。

參、結語

兒童或青少年時期若罹患高血壓,將會造成心血管功能與結構之改變,成年後將大大增加罹患心血管疾病機會,因此及早診斷及有效治療高血壓,對於日後心血管疾病之演變將有重大之影響,因此選擇具適當療效且副作用較小之藥品治療,不啻為醫療人員最重要之課題。

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舉例說明:有位7歲男孩,身高為124公分,收縮壓/舒張壓為125/86mmHg,其身高百分位為90th,對應上述表格,其收縮壓/舒張壓落於99th /99th,此位男孩為第一期高血壓。

圖一 男孩身高百分位對照表

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男孩7歲

身高124公分

身高百分位為90th

圖二 女孩身高百分位對照表

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表一 兒童身高血壓量表 - 男孩

年齡

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血壓

百分

收縮壓 (mmHg)

舒張壓(mmHg)

身高百分位(圖A)

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78

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82

82

99th

124

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132

86

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90

90

12

50th

101

102

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106

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59

60

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63

63

64

90th

115

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118

120

121

123

123

74

75

75

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95th

119

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123

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127

78

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80

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82

83

99th

126

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86

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90

90

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13

50th

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90th

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75

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79

95th

121

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79

79

80

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83

83

99th

128

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133

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87

87

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90

91

91

14

50th

106

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61

62

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65

65

90th

120

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128

75

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79

80

95th

124

125

127

128

130

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132

80

80

81

82

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84

84

99th

131

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92

15

50th

109

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117

61

62

63

64

65

66

66

90th

122

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131

76

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78

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80

80

81

95th

126

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129

131

133

134

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81

81

82

83

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85

85

99th

134

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140

142

142

88

89

90

91

92

93

93

16

50th

111

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114

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120

63

63

64

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67

90th

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78

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82

95th

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99th

136

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90

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94

94

17

50th

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63

63

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67

90th

125

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131

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78

78

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80

81

82

82

95th

129

130

132

134

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137

137

82

83

83

84

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99th

136

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139

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143

144

145

90

90

91

92

93

94

94

年齡

(歲)

血壓

百分

收縮壓 (mmHg)

舒張壓(mmHg)

身高百分位(圖A)

身高百分位

5th

10th

25th

50th

75th

90th

95th

5th

10th

25th

50th

75th

90th

95th

BP: blood pressure.

The 90th percentile is 1.28 SD, 95th percentile is 1.645 SD, and the 99th percentile is 2.326 over the mean.

From the Fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. National Heart, Lung and Blood Institute. National Institutes of Health. May 2004.

表二 兒童身高血壓量表 - 女孩

年齡

(歲)

血壓

百分

收縮壓 (mmHg)

舒張壓(mmHg)

身高百分位(圖B)

身高百分位

5th

10th

25th

50th

75th

90th

95th

5th

10th

25th

50th

75th

90th

95th

1

50th

83

84

85

86

88

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90

38

39

39

40

41

41

42

90th

97

97

98

100

101

102

103

52

53

53

54

55

55

56

95th

100

101

102

104

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56

57

57

58

59

59

60

99th

108

108

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111

112

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64

64

65

65

66

67

67

2

50th

85

85

87

88

89

91

91

43

44

44

45

46

46

47

90th

98

99

100

101

103

104

105

57

58

58

59

60

61

61

95th

102

103

104

105

107

108

109

61

62

62

63

64

65

65

99th

109

110

111

112

114

115

116

69

69

70

70

71

72

72

3

50th

86

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88

89

91

92

93

47

48

48

49

50

50

51

90th

100

100

102

103

104

106

106

61

62

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63

64

64

65

95th

104

104

105

107

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109

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65

66

66

67

68

68

69

99th

111

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73

73

74

74

75

76

76

4

50th

88

88

90

91

92

94

94

50

50

51

52

52

53

54

90th

101

102

103

104

106

107

108

64

64

65

66

67

67

68

95th

105

106

107

108

110

111

112

68

68

69

70

71

71

72

99th

112

113

114

115

117

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76

76

76

77

78

79

79

5

50th

89

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93

94

95

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52

53

53

54

55

55

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90th

103

103

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109

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67

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69

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95th

107

107

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71

72

73

73

74

99th

114

114

116

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120

120

78

78

79

79

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81

6

50th

91

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94

96

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54

54

55

56

56

57

58

90th

104

105

106

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111

68

68

69

70

70

71

72

95th

108

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110

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115

72

72

73

74

74

75

76

99th

115

116

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121

122

80

80

80

81

82

83

83

7

50th

93

93

95

96

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99

55

56

56

57

58

58

59

90th

106

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108

109

111

112

113

69

70

70

71

72

72

73

95th

110

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112

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116

116

73

74

74

75

76

76

77

99th

117

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119

120

122

123

124

81

81

82

82

83

84

84

8

50th

95

95

96

98

99

100

101

57

57

57

58

59

60

60

90th

108

109

110

111

113

114

114

71

71

71

72

73

74

74

95th

112

112

114

115

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118

75

75

75

76

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78

78

99th

119

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125

125

82

82

83

83

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9

50th

96

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58

58

58

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60

61

61

90th

110

110

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116

72

72

72

73

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75

95th

114

114

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76

76

76

77

78

79

79

99th

121

121

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127

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83

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10

50th

98

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59

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90th

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73

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73

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95th

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80

80

99th

123

123

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127

129

129

84

84

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86

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11

50th

100

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105

106

107

60

60

60

61

62

63

63

90th

114

114

116

117

118

119

120

74

74

74

75

76

77

77

95th

118

118

119

121

122

123

124

78

78

78

79

80

81

81

99th

125

125

126

128

129

130

131

85

85

86

87

87

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12

50th

102

103

104

105

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61

61

61

62

63

64

64

90th

116

116

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120

121

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75

75

75

76

77

78

78

95th

119

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121

123

124

125

126

79

79

79

80

81

82

82

99th

127

127

128

130

131

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133

86

86

87

88

88

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90

13

50th

104

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107

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110

110

62

62

62

63

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65

65

90th

117

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76

76

76

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79

95th

121

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80

80

80

81

82

83

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99th

128

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50th

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63

63

63

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90th

119

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125

77

77

77

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80

80

95th

123

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129

129

81

81

81

82

83

84

84

99th

130

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136

136

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88

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90

90

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15

50th

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90th

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85

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99th

131

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91

91

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16

50th

108

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64

64

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66

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90th

121

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126

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78

78

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81

81

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95th

125

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85

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99th

132

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90

90

90

91

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93

93

17

50th

108

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65

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67

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90th

122

122

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78

79

79

80

81

81

82

95th

125

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83

83

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85

86

99th

133

133

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90

90

91

91

92

93

93

年齡

(歲)

血壓

百分

收縮壓 (mmHg)

舒張壓(mmHg)

身高百分位(圖B)

身高百分位

5th

10th

25th

50th

75th

90th

95th

5th

10th

25th

50th

75th

90th

95th

BP: blood pressure.

The 90th percentile is 1.28 SD, 95th percentile is 1.645 SD, and the 99th percentile is 2.326 over the mean.

From the Fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. National Heart, Lung and Blood Institute. National Institutes of Health. May 2004.

表三 降血壓藥品於兒科病患(1-17歲)藥品使用劑量與注意事項

分類

藥品

劑量

頻次

注意事項

ACE

inhibitor

Benazepril

Initial: 0.2 mg/kg/d up to 10 mg/d

qd

1. 所有ACEI皆禁忌使用於孕婦,青少女使用時應小心

2. 避免使用於腎動脈狹窄病患

3. 定期監測血中肌肝酸與鉀離子濃度

4. captopril產生咳嗽與血管水腫機率較高

5. FDA核准使用年齡6歲以上小孩、肌肝酸清除率大於30 ml/min /1.7 3m2

Maximum: 0.6 mg/kg/d up to 40 mg/d

Captopril

Initial: 0.3-0.5 mg/kg/dose

tid

Maximum: 6 mg/kg/d

Enalapril

Initial: 0.08 mg/kg/d up to 5 mg/d

tid

Maximum: 0.6 mg/kg/d up to 40 mg/d

Fosinopril

Children >50 kg: Initial: 5-10 mg/d Maximum: 40 mg/d

qd-bid

Lisinopril

Initial: 0.07 mg/kg/d up to 5 mg/d

qd

Maximum: 0.6 mg/kg/d up to 40 mg/d

Quinapril

Initial: 5-10 mg/d

qd

Maximum: 80 mg/d

Angiotensin-receptor

blocker

Irbesartan

6-12 years: 75-150 mg/d

qd

1. 所有ARBs皆禁忌使用於孕婦,青少女使用時應小心

2. 定期監測血中肌肝酸與鉀離子濃度

3. 先選擇使用ACEI,若出現嚴重咳嗽副作用,再考慮選擇此類藥品

≧13 years: 150-300 mg/d

Losartan

Initial: 0.7 mg/kg/d up to 50 mg/d

qd

Maximum: 1.4 mg/kg/d up to 100 mg/d

Alpha- and

beta-blocker

Labetalol

Initial: 1-3 mg/kg/d

bid

1. 禁忌使用於氣喘與心臟衰竭病人

2. 劑量調整依心跳速率而定

3. 可能造成無力.

4. 勿使用於依賴胰島素之糖尿病患者

Maximum: 10-12 mg/kg/d up to 1200 mg/d

Beta-blocker

Atenolol

Initial: 0.5-1 mg/kg/d

qd-bid

1. 非心臟選擇性藥品

(如propranolol) 禁忌使用於氣喘與心跳傳導阻斷病患

2. 劑量調整依心跳速率而定.

3. 可能干擾體力表現

4.勿使用於依賴胰島素之糖尿病患者

Maximum: 2 mg/kg/d up to 100 mg/d

Bisoprolol/Hydrochlorothiazide

Initial: 2.5/6.25 mg/d

qd

Maximum: 10/6.25 mg/d

Metoprolol

Initial: 1-2 mg/kg/d

bid

Maximum: 6 mg/kg/d up to 200 mg/d

Propranolol

Initial: 1-2 mg/kg/d

bid-tid

Maximum: 4 mg/kg/d up to 640 mg/d

Calcium channel blocker

Amlodipine

Children 6-17 years: 2.5-5 mg once daily

qd

禁用於患有sick sinus sydrome之患者

Felodipine

Initial: 2.5 mg/d

qd

Maximum: 10 mg/d

Isradipine

Initial: 0.15-0.2 mg/kg/d

tid-qid

Maximum: 0.8 mg/kg/d up to 20 mg/d

Extended- release

nifedipine

Initial: 0.25-0.5 mg/kg/d

qd

Maximum: 3 mg/kg/d up to 120 mg/d

Central alpha-agonist

Clonidine

Children≧12 years: Initial: 0.2 mg/d Maximum: 2.4 mg/d

bid

1. 可能導致口乾或安眠作用

2. 突然停藥可能造成嚴重反彈性高血壓

Diuretic

Hydrochlorothiazide

Initial: 1 mg/kg/d

qd

1. 接受利尿劑治療應定期監測相關生化檢驗值

2. 可作為輔助治療

3.保鉀利尿劑(spironolactone, triamterene, amiloride) 若加上ACEI或ARB可能導致嚴重高血鉀

4. Furosemide可用於輔助治療水腫、兒童患有腎臟疾病或頑固性高血壓

5. 腎臟疾病患者使用Chlorthalidone可能產生氮血症

Maximum: 3 mg/kg/d up to 50 mg/d

Chlorthalidone

Initial: 0.3 mg/kg/d

qd

Maximum: 2 mg/kg/d up to 50 mg/d

Furosemide

Initial: 0.5-2.0 mg/kg/dose

qd-bid

Maximum: 6 mg/kg/d

Spironolactone

Initial: 1 mg/kg/d

qd-bid

Maximum: 3.3 mg/kg/d up to 100 mg/d

Triamterene

Initial: 1-2 mg/kg/d

bid

Maximum: 3-4 mg/kg/d up to 300 mg/d

Amiloride

Initial: 0.4-0.625 mg/kg/d

qd

Maximum: 20 mg/d

Peripheral alpha-agonist

Doxazosin

Initial: 1 mg/d

qd

初次使用可能會導致低血壓及昏厥

Maximum: 4 mg/d

Prazosin

Initial: 0.05-0.1 mg/kg/d

tid

Maximum: 0.5 mg/kg/d

Terazosin

Initial: 1 mg/d

qd

Maximum: 20 mg/d

Vasodilator

Hydralazine

Initial: 0.75 mg/kg/d

qid

1. 常見副作用為心跳過速及體液滯留

2. Hydralazine於慢性乙醯化者可能導致lupus-like syndrome

3. 長期使用minoxidil 可能導致多毛症

4. Minoxidil 多用於對多種藥物合併治療後無效之高血壓.

Maximum: 7.5 mg/kg/d up to 200 mg/d

Minoxidil

Children <12 years:Initial: 0.2 mg/kg/dMaximum: 50 mg/d

qd-tid

Children≧12 years:Initial: 5 mg/d Maximum: 100 mg/d