藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

Sildenafil的臨床應用與
未來發展趨勢


嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 陳宣雅、江睿玲、鄭奕帝
台北長庚紀念醫院醫師 陳英仁

壹、前言1

Sildenafil,第一個選擇性phosphodiesterase type 5(PDE-5)抑制劑,自從1998年3月被美國食品及藥物管理局(FDA)核准使用於男性勃起障礙(erectile dysfunction,ED)後,雖然陸續研發出相同藥理作用之藥物,但它仍是目前巿場上最廣泛使用於ED的PDE-5抑制劑。由於在巿場上使用已超過七年的時間,顯示sildenafil有相當優越之安全性與耐受性2,因此有更多的研究來評估其在臨床應用上的價值,無論是在心血管、肺部或中樞神經系統,甚至是腫瘤細胞,都顯示其在其它許多疾病也具有治療上的助益。

貳、作用機轉1,4

身體內的cyclic nucleotides,cyclic adenosine monophosphate(cAMP)及cyclic guanosine monophosphate(cGMP)為細胞內重要的第二訊息因子,催化多種蛋白質發生磷酸化反應,引起各種生理生化反應,維持細胞功能的正常及恆定。而PDEs(PDE-1~PDE-11)為一群酵素,主要的作用是破壞水解cyclic nucleotides,因而牽涉到由其所調控的專一訊息傳遞路徑,像是平滑肌的收縮和鬆弛、心臟收縮、免疫系統的調節等(表一)。PDE-5則豐富地分佈於平滑肌、陰莖海綿體、血小板、肺部和腦部組織,主要是催化cGMP的分解,而形成無活性的5'-GMP。Sildenafil則是PDE-5的抑制劑,使cGMP 維持在高濃度而進行一系列生理反應。其也微弱地抑制了分佈於視網膜光接受器上的PDE-6(IC50約PDE-5的十倍),因而有少數視覺副作用的產生3

參、發展起源1,4

一、心絞痛(Angina)

Sildenafil最早被研發出來主要是應用於高血壓及心絞痛的治療。理論上,藉由抑制PDE-5來增加平滑肌細胞內cGMP的量,希望能和nitrates類藥物一樣,造成動脈和靜脈平滑肌擴張,減少周邊血管阻力和心臟前負荷,改善心肌缺血區域的灌流量。然而在phase I的臨床試驗裡,雖顯示其有好的耐受性,在單次高劑量下(> 150mg),其常見副作用為血管擴張所造成的症狀(如頭痛和潮紅),少數造成暫時性的視覺障礙,但卻沒有顯著降血壓及改善心絞痛的效果,且由於半衰期短(約4小時左右),因此每天至少需投與三次以上才能維持療效。

肆、現況1,4

一、勃起障礙

有趣的是,在這些受試者身上共同普遍觀察到有陰莖勃起(penile erections)的副作用,起初研究者並不以為意,直到1990年代,陸續有勃起障礙的相關理論被研究。其中最重要的理論即是證實一氧化氮(nitric oxide, NO)在性交刺激時,扮演一個非常重要的神經傳導物質,它藉由擴散進入陰莖的平滑肌細胞,活化guanylate cyclase(GC),進而增加cGMP的產生,抑制鈣離子的流入使細胞內鈣離子濃度降低,使海綿體的平滑肌鬆弛,大量的血液注入使海綿體充血勃起;而sildenafil則抑制cGMP水解,達到相同的作用(圖一)。

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圖一 NO/cGMP訊息傳遞路徑及sildenafil的角色1

早期(1980年代),治療ED主要是以陰莖內注射血管擴張劑,如papaverine及prostaglandin E1。除了為侵入性的醫療行為,也存在許多的問題,如增加局部出血、瘀血及異常勃起的風險。因此,毫無疑問地,一個有效的口服藥物將是一大突破性的發展。

臨床研究顯示,sildenafil對於大部分疾病引發的勃起障礙,包括糖尿病、心血管疾病、多發性硬化症、脊椎受傷等皆有效,平均反應率大於70%,但在攝護腺切除(~40-50%)及糖尿病患(~60%)的反應較差。1998年3月FDA核准使用在男性的勃起障礙,一般建議劑量為25~100mg,通常使用50mg,服用的最佳時機,是在從事性行為前約1小時,每天最多只能服用1次。雖然在1998年有零星幾件疑似由sildenafil引起的心肌梗塞、中風或猝死之案例報告,但稍後更多的研究顯示sildenafil單獨並不會誘發這樣的不良事件產生,可能伴隨病患一些潛在的疾病問題所致,相反地,研究指出其能保護並改善心肌梗塞及中風事件。

二、肺高壓 (pulmonary hypertension)

肺高壓是由不明原因導致的惡化性罕見疾病,其預後通常不佳且最終導致右心衰竭。根據2003年在威尼斯所舉辦的第三次世界肺高壓會議(Third World Conference on Pulmonary Hypertension )的定義,將肺高壓分為五種類型。以靜脈輸注prostacyclin為第一個許可用來治療嚴重肺動脈高壓的藥物,它可延長病患存活期,並改善運動容積(exercise capacity) ,而後發展出較便利使用的氣霧式iloprost(長效prostacyclin analogue) ; 第一個口服藥bosentan---非選擇性內皮素接受器拮抗劑,其已證實可有效改善行走距離、延長疾病惡化的時間,但為人詬病的為其肝毒性的副作用,約有11%的病人在使用後使肝功能指數上升超過正常值3倍以上,因此,發展一個”理想”(兼具療效及安全便利)的藥物之觀念,使PDE-5抑制劑成為焦點!

Sanchez團隊首先在1998年於肺高壓的肺部組織觀察到PDE-5基因表現有向上調節的情形,接連在1998-2000年間,顯示sildenafil可在肺高壓病患上選擇性地降低肺部壓力及肺血管阻力。相似於陰莖海綿體中,NO在肺部被大量產生,進而活化GC而提升cGMP之濃度,使肺血管擴張,降低壓力。而PDE-5豐富地分佈於肺組織,因此可藉由阻斷cGMP的破壞來改善肺循環及灌流。最具意義的實驗,是在2002年開始進行的SUPER-1(Sildenafil Use in Pulmonary Hypertension)研究,收納277位有症狀表現之肺動脈高壓病患,分別以sildenafil 20,40,及80mg TID治療12週與安慰組(placebo)相比,其結果顯示sildenafil可有效改善運動容積及六分鐘行走距離,而這項改善結果沒有呈現與劑量相關的變化5。2005年被FDA及歐洲藥物評估局(European Medicines Evaluation Agency, EMEA)核准使用在肺高壓。一般建議劑量為20mg TID,兩劑量投與間隔至少4~6小時。與prostanoids (iloprost)合併治療也具有加乘的效果。

這項改善肺部功能的效果,也被應用於治療和預防高山症所引發的非心因性肺水腫(因高度變化導致肺泡缺氧而引發的肺高壓情形)6。在幾個小型的研究裡,顯示sildenafil 50mg可增加在較高海拔高度的肺循環和氣體交換能力,改善運動耐受性,不過可惜的是,它在降低及預防急性高山症(acute mountain sickness)症狀的效果,如頭痛、疲倦、睡眠障礙及暈眩等,和安慰組比較起來沒有達到統計學上的差異。

伍、未來應用1,4

一、 Raynaud氏現象及肢端潰瘍膠質血管疾病

肺動脈高壓病患因灌流不足,常抱怨在手指及腳趾會有間歇性、與溫度相關的周邊血管痙攣現象。而Raynaud氏現象及肢端潰瘍在系統性硬化症病人間有更高的盛行率,如CREST症候群(calcinosiscutis, Raynaud's phenomenon, oesophageal dysmotility, sclerodactyly and teleangiectasis)病患。當以血管擴張劑治療時,例如鈣離子阻斷劑或prostanoids及α2阻斷劑,這些症狀就可以獲得改善,但若病患對血管擴張劑產生抗性時則效果不彰。而實驗顯示,sildenafil可有效地改善微循環及Raynaud氏現象。這項結果首先由Fries團隊在2005年,收納對象為使用血管擴張劑而無效之病患,以sildenafil 50mg BID治療四週後,平均可降低發作頻率及時間,並增加微血管血流的速度。這些研究發現,比起正常血管,PDE5相對地在肢端潰瘍等進行修補重整的血管處,具有不同的表現。也因此呼應sildenafil可選擇性作用在特定的血管床,例如肺循環及陰莖海綿體。

二、心衰竭

慢性增加心臟負荷所導致的心室肥大現象,是心臟系統代償來適應灌流不足的最初變化過程,若長期不給予治療,則最終將導致心室擴張而衰竭。Wilkins團隊發現,肺高壓病患使用sildenafil,不單只有改進肺功能,並能減少右心室心肌量,顯示對心肌細胞有直接抗肥厚的效果,而這項對右心室重建的作用比bosentan來得卓越。在由isoproterenol誘發心肥厚的模式裡,觀察到增加cGMP具有逆轉心肌肥大的效果。因此認為sildenafil即是透過提升cGMP的濃度而可能對於心衰竭有所助益!

三、大腦循環

NO-cGMP路徑在大腦中扮演重要的功能性角色,抑制海馬迴的neuronal nitric oxide synthase (nNOS) 將導致認知缺損。Zhang團隊也在2002年提出,sildenafil藉由提升cGMP的濃度而來修補缺血的腦組織,並減少梗塞的區域面積,可應用於治療大腦缺血性疾病,如中風。有趣的是,有些學者認為增加cGMP可誘導神經元新生 (neurogenesis)作用,可能透過活化phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) /Akt/glycogen synthase kinase 3 (GSK3) 路徑7。舊理論認為神經元新生只發生在發展中的生物,而最近的科學家則證實神經生成持續發生在成熟的生物體,尤其是哺乳動物的海馬迴。進行中的神經生成作用是與神經可塑性 (neuronal plasticity),例如生物體去調適環境的改變(如時差)及影響語言和記憶能力相關的重要機轉。而在老鼠實驗中,sildenafil可增加中風老鼠大腦功能性的回復及神經生成,減少神經缺損8。胎兒時期的腦部發展受到nNOS的影響,顯示cGMP在神經元新生及突觸發生(synaptogenesis)中所扮演的角色。神經生成的情形隨著年紀增長而減少,主要是因NO及cGMP的量隨著老化而下降。而中風是導致老年族群死亡和失能(disability)的最主要原因,其主要的致病因是因腦中具功能性的神經細胞數量減少所致。因此sildenafil可望藉由影響CNS系統來改善老年人腦部的功能。

四、 阿茲海默症 (Alzheimer's disease, AD)

AD是一種神經退化的疾病,最主要的特徵就是造成認知缺損,病患通常難以去理解、評論、溝通及完成日常活動。在美國,它影響了30-50%超過85歲以上的人口。近來的研究顯示,sildenafil可對抗由藥物或退化所引起的長期記憶缺損。Cholinergic及glutamatergic神經傳導系統,是目前被認為與AD的致病學最相關的系統。因此,acetylcholinesterase抑制劑(AChEI),如donepezil,rivastigmine和galantamine等,廣泛有效地用於輕度至中度AD病患,而N-methyl-D-aspartate (NMDA)接受器抑制劑,如memantine,能有效地治療中等至嚴重AD。所以最理想的治療方式,即能共同調節NMDA及nicotinic接受器。而sildenafil可藉由突觸前後的機轉去加強記憶(圖二)。(1)突觸前PDE-5抑制劑增加cGMP並啟動glutamate的釋放及NMDA接受器的活化;(2)突觸後,抑制PDE-5會增加蛋白質的合成及突觸的生合成,增加cGMP偶合的離子通道活性,也許會幫助早期記憶訊息的統整,而加強記憶力9,10

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圖二 Sildenafil增強記憶的機轉4

五、疼痛

疼痛是一種牽涉周邊及中樞神經系統的複雜過程,它也是一種自我保護的機制,可使身體遠離危險、使受傷的部位休息、讓身體有修護機會。慢性神經病變之疼痛,通常被認為非常難以治療。近來研究顯示,NMDA接受器似乎在神經疼痛及鴉片類(opioids)耐受性上扮演重要角色。目前抗痙攣、抗憂鬱及鴉片類藥物是最常用於治療慢性神經病變疼痛的藥品。鴉片類藥物主要利用於中等至嚴重程度的疼痛,然而用於減輕神經疼痛的效果卻是不彰的。Sildenafil產生減輕疼痛的效果在動物及人體實驗上被觀察到。Patil團隊研究NO-cGMP-PDE-5路徑在疼痛狀況的角色,發現周邊cGMP的累積可減輕疼痛11。而Acetylcholine或neostigmine (cholimimetic agent)可增加sildenafil在周邊抗疼痛(antinociceptive)的作用。

六、抗癌作用12,13

近來研究發現,PDE-5抑制劑在不同的人類腫瘤細胞,如直腸癌和慢性淋巴性白血病,能引發細胞凋亡的作用。此外,證據顯示,宿主的免疫力在早期於限制腫瘤生長上扮演一個臨床角色。在植入直腸及乳癌腫瘤的老鼠實驗中,觀察到sildenafil治療組比起未治療組,腫瘤體積減少了2至3倍。在免疫系統缺少的老鼠模式中,兩組的腫瘤體積則無差異,顯示sildenafil對癌細胞的作用可能是透過免疫效應。John Hopkins的Kimmel癌症研究中心證實,NO生成增加後,可抑制某種特定細胞的效應(該細胞的功能是使免疫系統偵測並轉向腫瘤細胞,從而使大量攻擊癌症的T細胞移行至腫瘤內)。腫瘤細胞利用產生NO的免疫細胞,來製造”迷霧”,從而使自己逃避T細胞的攻擊。這種NO生成細胞,如骨髓衍生的抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs )可促進腫瘤生長,不但可抑止抗癌細胞的細胞毒殺T淋巴球(cytotoxic T lymphocyte,CTL)活性,並支持腫瘤的血管新生作用。而在老鼠模式的實驗中,顯示sildenafil可逆轉這項過程,透過阻斷兩個關鍵性的基因調節酵素,arginase 1(ARG1)及inducible NOS (它們可經由MDSCs來啟動免疫抑制作用),來阻止MDSCs抑制路徑並且恢復抗腫瘤的免疫能力,使免疫細胞可辨識並攻擊癌細胞。但學者也強調,sildenafil應在已接受標準化療或免疫治療後使用,因此認為PDE-5抑制劑在抗癌上可作為一個免疫輔助劑,延遲腫瘤的惡化。

陸、副作用1,4

頭痛、胃痛、腹瀉、潮紅、暈眩、無力、搔癢及紅疹等,為使用sildenafil最普遍的副作用,大部份是因血管擴張所產生的,一般屬於輕微短暫的症狀。其中對血壓的影響為平均收縮壓下降約8-10 mmHg,舒張壓下降5-6 mmHg,約在服藥後1小時內發生,4小時內會回復。因nitrates類藥物也是使血管擴張之物質,所以併用可能加強血管擴張而導致嚴重低血壓,造成生命危險,視為禁忌!相似的效果在合併使用α抑制劑之病患,也需謹慎,建議從最低劑量開始使用。此外,因影響視網膜上的光接受器,它對視覺方面的副作用也需特別小心!如可能引起劑量相關性的辨色障礙,尤其是有視網膜色素變性(retinitis pigmentosa)的病患。而發生非動脈性前部缺血性視神經病變(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)少數的案例,也曾在使用sildenafil的病患上被報導,提高此不良反應發生的因素可能有:曾有視覺喪失的病史、低cup-to-disc比例(crowded disc)、冠狀動脈疾病、糖尿病、高血壓、吸煙及年齡大於50歲。由於sildenafil所造成的cGMP累積會導致glutamate的釋放,因此也曾有癲癇的案例被報導。

柒、結論

Sildenafil開始的臨床設計是作為治療高血壓及心絞痛的藥物,接著,成為一個治療勃起障礙之革命性的口服藥。近來又被應用於肺動脈高壓,讓這類罕見難診斷的疾病患者,獲得一個更方便有效的治療方式。上述成功應用PDE-5抑制劑去治療這些疾病,歸功於sildenafil可透過增加cGMP的濃度,逆轉內皮平滑肌功能,選擇性地改善最大需求區域的血流。未來,sildenafil將被積極研究於CNS系統及抗癌上的應用,希望能帶給病患更多的福祉(圖三)!

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圖三 Sildenafil的藥理作用及可能的臨床應用4,12,13

參考資料:

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表一 PDE系類及其相關生理功能1

PDE

受質

調控的相關生理作用

1

cAMP/cGMP

血管平滑肌增生,鈣離子所調控之嗅覺

2

cAMP/cGMP

調控鈣離子通道,嗅覺,血小板凝集及醛固酮分泌

3

cAMP/cGMP

心肌收縮力,胰島素分泌及脂解作用

4

cAMP

免疫及發炎訊息過程,平滑肌張力,抑鬱

5

cGMP

陰莖勃起,血管、呼吸道及胃腸道平滑肌張力

6

cGMP

視覺

7

cAMP

T淋巴球活化及增生,骨骼肌代謝

8

cAMP

T細胞活化

9

cGMP

可能與維持細胞內cGMP或利鈉作用及血管張力的基礎值有關

10

cAMP/cGMP

未知

11

cAMP/cGMP

精蟲能力,其它的功能未知