藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

全身性類固醇使用於急性惡化之慢性阻塞性肺病 - 文獻回顧及探討


彰化基督教醫院藥劑部藥師 蕭詩如、廖淑貞、簡素玉

壹、前言

慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease,COPD) 是一種呼氣氣流受阻的疾病,這種呼吸道阻塞通常是緩慢進行的,其特徵為呼吸道、肺實質以及肺血管全面的慢性發炎。巨噬細胞、T-淋巴球(主要為CD8)和嗜中性球都會增加,且會釋放出許多發炎介質,如白三烯素B4 (leukotriene B4)、第八介白質(interleukin-8)。患者主要症狀為長期咳嗽、咳痰或呼吸困難,臨床上診斷包括臨床症狀,大部分有暴露危險因子的病史,同時還需要靠肺量計 (spirometry) 做確立診斷,若使用支氣管擴張劑一秒鐘用力吐氣量/肺活量 (forced expiratory volume in one second / forced vital capacity, FEV1/FVC) 小於70%,加上一秒鐘用力吐氣量(FEV1) 小於預測值的80%時,可確定呼氣氣流受阻,而且是無法完全恢復的1

COPD急性惡化 (acute exacerbation)時呼吸會變得更困難,常伴有喘鳴聲、胸痛、痰量和咳嗽次數增加、痰液黏稠度及顏色改變和發燒,有些會出現全身性症狀,如倦怠、失眠、憂鬱、意識混亂。COPD急性惡化常常需要住院處置,根據統計平均COPD患者一年可能發生2-3次急性惡化,且每一次惡化都可能影響到日後生活品質及預後2

COPD急性惡化大部分是感染引起的,其中50%感染源為細菌,其餘25%為病毒3,因為呼吸道的感染引起免疫反應,使痰液增加、呼吸道平滑肌收縮,所以臨床上會使用類固醇以減少發炎反應,改善呼吸道功能。短期而高劑量的使用類固醇已被認為是需要的,然而,使用後可能導致體液滯留、血壓上升、血糖上升、感染機會增加、精神狀態改變等現象;而長期使用亦可能導致骨質疏鬆、白內障等副作用1。因此本文藉由實證文獻的回顧來探討臨床上對於COPD急性惡化使用類固醇之建議療程及注意事項提供參考。

貳、全身性類固醇於急性惡化COPD之治療

一、臨床研究 (clinical studies) 探討

有許多研究已證實全身性類固醇對於COPD急性惡化之治療是有益處,將前瞻性隨機對照之臨床研究列在所附之表一,不過在這些研究中對於患者族群、急性惡化之定義、療效評估和類固醇使用療程都不盡相同,導致無法由這些研究歸結出最適當之療程。其中收錄患者人數最多者為Niewohner學者在1994-1996年間所做之研究,共收271位COPD急性惡化之患者,並將患者隨機分為三組,第一組接受八週類固醇治療 (methylprednisolone 125mg q6h),使用注射劑型三天後改採口服類固醇治療 (劑量由60mg漸漸降低為5mg,共57天);第二組接受二週類固醇治療 (methylprednisolone 125mg q6h),使用注射劑型三天後改採口服類固醇治療(劑量由60mg漸漸降低為5mg,共15天);第三組使用安慰劑,其他治療藥物三組皆相同。評估的主要指標 (primary endpoint) 為治療失敗包括患者死亡、插管、使用呼吸器、再次住院或需增加使用治療藥物;次要指標 (secondary endpoint) 包括FEV1、住院天數,分別於第一、二、三天和第二、八週和第六個月時測量肺量計,並在研究期間記錄發生之副作用4

結果發現將近一半患者治療失敗,其中類固醇組(包括第一組和第二組)治療失敗率較安慰組低(在第30天,23% vs. 33%, P=0.04;90天,37% vs. 48%, P=0.04),但經過六個月(180天,51% vs.54%, P=0.58),兩組間無顯著差異。不過,使用類固醇組比安慰組有較短的住院天數(8.5天vs. 9.7天, P=0.03),FEV1分別於第一、二、三天使用類固醇有較顯著改善,但到第二、八週和第六個月時,兩組間已無顯著差異,使用兩週或八週類固醇之效果相當。不過使用類固醇治療患者發生高血糖之機率較安慰組高(15% vs. 4%, P=0.002),其他副作用在兩組間並無顯著差異4

Davies L等研究報告在英國、紐西蘭及澳洲等國治療COPD急性惡化之患者通常使用較低類固醇劑量(口服30-40mg prednisolone),因此1999年發表對56位患者的研究,共分成兩組,一組29人使用口服30mg prednisolone,另一組27人使用安慰劑,治療共14天,除類固醇治療之外,其餘的治療包括氧氣、支氣管擴張劑、抗生素;評估項目包括FEV1、住院天數、每日症狀評估。其結果顯示使用支氣管擴張劑後測量FEV1值在給予類固醇治療之組明顯較安慰組高,直到治療第五天,FEV1在使用類固醇組增加90ml較安慰組之30ml明顯高(P=0.039),住院天數在類固醇組為7天,而安慰組需9天(P=0.027),具顯著差異5

二、系統性分析 (systemic reviews)探討

至今已有專家把歷年來所做之研究採用系統性分析方法,評估全身性類固醇於急性惡化COPD之治療成效,在Sigh JM等的研究中分析8個雙盲隨機以安慰劑作為對照之臨床實驗,其中5個實驗顯示類固醇的給予可以改善FEV1,2個實驗顯示使用類固醇可以改善臨床狀況、減少住院天數,但仍有3個實驗未能發現類固醇使用之顯著效益6

2005年Wood-Baker RR等所進行的系統性研究中共回顧分析10個臨床研究(共921人),其主要評估指標為治療失敗率,治療失敗之定義於每個研究不盡相同,有些研究定義為患者有急診或非預期性就醫之紀錄或因為急性COPD惡化必須額外醫療處置,其結果顯示使用類固醇比較安慰組勝算比(odds ratio;OR)為0.48,(95%CI 0.34-0.68),且當額外治療9個人可以避免一個人治療失敗(number need to treat;NNT),且在30天內發生急性惡化之比率也是使用類固醇組為較低,但死亡率兩組間無顯著差異。若評估FEV1,尤其在治療前三天可以明顯發現使用類固醇可以增加FEV1值約140mls(95%CI 80-200mls),不過,這些差異並不能持續維持。評估臨床症狀方面,可以在治療的前6-72小時明顯改善呼吸急促和血氧分壓勝算比2.29(95%CI 1.55-3.38)。但使用類固醇發生副作用之比率亦相對較高,每當額外治療6位患者就可能有1位患者發生副作用(95%CI 4-10),其中以高血糖發生比率最高勝算比5.48(95%CI 1.58-18.96)。因此文中建議對急性惡化COPD之患者不論投予口服或注射劑型的類固醇,都可以減少治療失敗率,改善前72小時肺功能及呼吸困難之症狀,不過使用時必須小心其可能發生的副作用3

三、治療指引 (guidelines)

目前對於全身性類固醇的使用,無論是劑量、途徑、治療天數仍無明確臨床治療指引建議,ㄧ般而言仍採用較保守之建議,使用較低的劑量。例如美國胸腔科醫師學院(The American College of Chest Physicians )並沒有建議的劑量及使用途徑,只有建議使用全身性類固醇不宜超過兩週,2006年Global Initiative for Chronic Obstructive Lung(GLOD)指出全身性類固醇對於急性惡化COPD是有幫助的(等級A;隨機對照的研究(Randomized controlled trials ,rich body of data.))1,建議劑量可以採用口服10-14天的30-40mg prednisolone(等級D;專家意見(Panel Consensus))1。American Thoracic Society (ATS)7在2004年建議使用10-14天口服的30-40mg prednisolone,當病患無法口服則可以換成等劑量之針劑,不過在指引中都未提及之前是否長期使用吸入或全身性類固醇者必須做劑量之調整,也未討論當使用全身性類固醇必須做逐漸減量(taper)的調整2,7

參、全身性類固醇之副作用

使用全身性類固醇可能導致某些副作用包括精神狀態改變、骨質流失、高血糖、高血壓,當患者使用較長較大劑量發生副作用之機會相對增加。使用類固醇所引起的精神狀態改變可能包括情緒不穩 (emotional lability)、躁動 (agitation)、焦慮(anxiety),雖然其導致之機轉不明,但劑量增加發生機會也隨之增加。此外,長期使用類固醇會增加蝕骨細胞的作用,降低成骨細胞壽命及作用,增加骨質疏鬆和骨折機會,由一個1101位肺部疾患的世代研究(cohort study)顯示有間斷性使用口服類固醇較對照組(未使用類固醇)容易發生骨折(勝算比:1.8,95%CI 1.3-2.6)和脊椎骨折(勝算比:10.0,95%CI 2.9-34.5),而且平均使用較高日劑量之類固醇(60.6g)比平均較低日劑量(5.1g),發生骨折機會增加3-9倍。發生高血糖的機會也是和類固醇劑量相關,因此目前之證據顯示高劑量的類固醇使用不只增加患者急性期的副作用機率,由於累計暴露劑量的增加也會引其後續的副作用產生9

肆、結論

類固醇使用於急性惡化之COPD其確實療程仍未有明確指引,系統性研究分析結果也無法提供明確的指引,雖然個別的臨床研究顯示無論是高劑量、中劑量和低劑量都能改善臨床狀況,但目前沒有不同劑量間比較的研究。不過多數研究顯示當劑量增加或使用期間較長都相對會增加副作用發生機會,同時又沒有證據顯示高劑量可增加臨床療效,所以目前GOLD和ATS都建議使用口服prednisolone 30-40mg 10-14天 (若病患無法口服則可以換成等劑量之針劑)。目前仍待前瞻性隨機分配比較高劑量、中劑量和低劑量的類固醇對於治療急性惡化COPD效果及安全性研究,來解決目前臨床上使用之疑慮2,7

參考資料:

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2. Vondracek SF, Hemstreet BA. Is there an optimal corticosteroid regimen for the management of an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? Pharmacotherapy. 2006 Apr;26(4):522-32.

3. Wood-Baker R, Gibson P, Hannay M, et al. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005,Issue 1.Art.No.: CD001288. DOI:10.1002/14651858 CD001288. pub2.

4. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999; 340:1941-7.

5. Davies L Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354:456-60.

6. Singh JM, Palda VA, Stanbrook MB,et al. Corticosteroid therapy for patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. Arch Intern Med 2002; 162:2527-2536.

7. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS-ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-46.

8. Vondracek SF, Hemstreet BA. Retrospective evaluation of systemic corticosteroids for the management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Health Syst Pharm. 2006 Apr 1;63(7):645-52.

9. Walsh LJ, Wong CA, Oborne J, et al. Adverse effects of oral corticosteroids in realion to dose in patients with lung disease.Thorax. 2001:56:279-84.

10. Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003;348: 2618-25.

11. Thompson WH, Nielson CP, Carvalho P, et al. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:407-12.

12. Bullard MJ, Liaw SJ, Tsai YH, et al. Early corticosteroid use in acute exacerbations of chronic airflow obstruction. Am J Emerg Med 1996;14:139-43.

13. Albert RK, Martin TR, Lewis SW. Controlled clinical trial of methylprednisolone in patients with chronic bronchitis and acute respiratory insufficiency. Ann Intern Med 1980;92:753-8.

14. Sayiner A, Aytemur ZA, Cirit M, et al. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Chest 2001;119:726-30.

表一 全身性類固醇使用於急性惡化之慢性阻塞性肺病前瞻性隨機對照臨床研究

文獻

人數

治療方式

結果

安全性

低劑量口服

prednisone vs.

安慰劑10

147

口服prednisone 40mg

或安慰劑10天

1. 30天內再發生急性惡化機會

prednisone組較低(27% vs.43%, P=0.05)

2.FEV1於第一天和第十天間比較prednisone組改善較大(30ml vs.16ml, P=0.007)

prednisone組 發生體重增加機會較高(13% vs.1%, P=0.01),失眠(48% vs 21%,P=0.001)

低劑量口服

prednisone vs. 安慰劑5

56

口服prednisone 30mg 或安慰劑14天

1. FEV1於prednisone組改善較大 (90 ml vs. 30ml, P=0.039)

2. 平均住院天數於prednisone組較短(7天vs.9天, P=0.027)

六位prednisone組發生暫時性高尿糖血症

低劑量口服

prednisone vs. 安慰劑11

27

口服prednisone 60mg 3天,之後40mg 3天,20mg 3天或安慰劑9天

1. FEV1於prednisone組改善較大(0.05 L/day vs.0.0 L/day, P=0.006)

2. 治療失敗於prednisone組發生機會小(0% vs 54%, P=0.002)

 

高劑量

methylprednisolone vs. 安慰劑4

271

針劑125mg methylprednisolone q6h 3天之後口服prednisone 2週及8週或安慰劑

1.第一和第三個月的治療失敗率在methylprednisolone發生機會較低(P=0.04),但經過六個月後兩組間無顯著差異

2.平均住院天數於methylprednisolon較短(8.5天vs 9.7 天,P=0.03)

3.在使用prednisone 2週及8週其治療效果並無差異

methylprednisolone 組患者發生高血糖機會高(18%, 12%, 4%P=0.002)

中劑量

hydrocortisone vs. 安慰劑12

113

100mg hydrocortisone Q4h 4天後改成口服 prednisolone 40mg 4天和安慰劑

1.在最初6小時FEV1在hydrocortisone改善較安慰組多(P<0.05)

2.平均住院天數於hydrocortisone較短(9 vs 14 天)

 

中劑量

methylprednisolone

vs.安慰劑13

44

0.5mg/kg q6h

methylprednisolon 3天

和安慰劑

FEV1在methylprednisolon 改善較安慰組多(P<0.001)

1.平均血糖139 ±29 mg/dl(安慰組);164 ±42 mg/dl (methylprednisolon)

2.一位患者使用methylprednisolon發生精神狀態改變

中劑量

methylprednisolone 14

34

第一組: 0.5mg/kg q6h

methylprednisolon 3天

第二組: 0.5mg/kg q6h

methylprednisolon 3天

之後調降為0.5mg/kg q12h methylprednisolon

3天之後q24h使用4天

第二組較第一組明顯改善

FEV1(P<0.012)和呼吸困難的症狀(P<0.024)

 

備註:低劑量≦100mg prednisone, 100<中劑量≦450mg prednisone, 高劑量>450mg prednisone dose