藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

肛管直腸惡性黑色素瘤案例報告


高雄榮民總醫院藥劑部藥師 陳儷佳、曾敏傑

壹、前言

肛管直腸惡性黑色素瘤(anorectal malignant melanoma, AMM)是一種很少見的惡性腫瘤,其在生物學上與皮膚黑色素瘤(cutaneous melanoma)不同而且預後差。皮膚黑色素瘤主要和UV-B光相關,但直腸是陽光無法照射到的位置,因此AMM的病因目前並不明確。因為缺乏有效的全身性輔助治療方式,AMM的傳統治療主要為腹部會陰部切除術(abdominoperineal resection, APR),由於AMM的預後差,所以有些學者建議使用局部切除方式以取代APR。然而,黑色素瘤對於大部分全身性治療方式並沒有反應,只有少數藥物對於轉移性黑色素瘤具有抗腫瘤活性。以下將針對肛管直腸惡性黑色素瘤做一案例報告及相關文獻的探討。

貳、案例報告

一名50歲女性病患,身高158公分、體重42.5公斤、體表面積(body surface area, BSA)1.36平方公尺,無全身系統疾病,如:糖尿病、高血壓等,而且無B型肝炎、C型肝炎。2006年12月27日突然出現直腸出血而至地區醫院就診,當時診斷為黑色素瘤,病患於2007年1月8日接受APR手術,其病理診斷確認已有淋巴結轉移,同時亦會診眼科而排除為原發性眼部之黑色素瘤,其身體表面並無擴張型黑色素瘤,於2月7日轉介至某醫學中心血液腫瘤科門診就診,預備接受輔助性化學治療。於2月12日安排正子斷層掃描檢查(positron emission tomography, PET)結果為黑色素瘤轉移至胰體部和肝臟,而且無法排除肺部之早期轉移。病患於2月13日入院作第一次化療 (生化檢驗值如表一、病患接受之合併化學藥物治療和免疫療法如表二),當日安排心電圖和胸部X光檢查結果並無異常,2月15日開始接受第一次化療cisplatin + dacarbazine,2月19日病患狀況穩定且無不適,故予以出院。3月6日入院開始作第一次免疫療法interleukin-2(IL-2),當日安排胸部X光檢查結果並無異常,然而病患於3月8日出現低血壓,其收縮壓(systolic blood pressure, SBP)為80-90mmHg(病患原本SBP為100-110 mmHg),故予以輸注冷凍血漿,當日亦出現發燒和寒顫而予以acetaminophen治療,3月14日病患出現腹瀉而予以pecolin suspension治療,3月19日除出現發燒、低血壓外,還因為體液滯留使體重增加2公斤而加上furosemide治療,3月20日除出現腹瀉外,還因為嘔吐而予以metoclopramide治療,病患因IL-2引起之不良反應已獲得改善而於3月21日出院。4月25日病患入院作第二次免疫療法,在治療期間雖然予以預防性pecolin + timepidium + acetaminophen藥物,但仍出現發燒和腹瀉等不良反應。5月22日予以安排PET結果為黑色素瘤轉移至胰體部和肝臟部分已獲得完全緩解而且無新的復發和轉移,5月28日病患入院預作第三次化療,5月29日安排胸部X光檢查結果並無異常,但因dacarbazine製造廠產能調整,暫停供貨造成藥物短缺,而將病患轉院繼續接受化學治療。6月25日病患入院預作第三次免疫療法,當日亦安排胸部X光檢查結果並無異常,6月26日生化檢查值WBC:1830/Cumm、RBC:3.72m/Cumm、Plt:11000/Cumm、seg neutrophil:24.6%,因出現白血球過低和貧血而不適合接受免疫療法,在輸注血小板和紅血球後病患狀況穩定,故6月27日先予以出院。7月17日病患入院作第三次免疫療法,7月20日安排胸部X光檢查結果並無異常,在治療期間雖然予以預防性pecolin + timepidium + acetaminophen藥物,但仍出現發燒和腹瀉等不良反應。

8月12日病患入院預作第四次化療,8月14日安排胸部X光檢查結果並無異常,但GOT:547U/L、GPT:185U/L出現肝功能異常,故於8月15日安排腹部超音波檢查和電腦斷層檢查結果懷疑為肝臟轉移,8月17日安排PET檢查結果為肝臟轉移,因此更換合併化學治療和免疫療法為vinblastin加上干擾素,病患於8月24日開始出現疼痛而予以codeine治療,8月25日疼痛更加嚴重而加上meperidine和celecoxib治療,8月26日仍持續疼痛故再加上carbamazepine治療,8月29日生化檢查值WBC:250/Cumm、RBC:4m/Cumm、Plt:25000/Cumm、seg neutrophil:3%且出現癲癇症狀而予以phenytoin和lenograstim治療,另外加上預防性抗生素piperacillin + tazobactam和isepamicin治療,當日亦安排胸部X光檢查結果為左肺出現2個1.5公分結節,腦部電腦斷層掃描結果無法排除為可逆性後腦病變症候群 (posterior reversible encephalopathy),因此懷疑為vinblastine造成之神經毒性與骨髓抑制等不良反應,在予以疼痛控制fentanyl + carbamazepine、白血球生成素lenograstim和神經毒性治療藥物pyridoxine + nicametate + vit B等藥物治療下,病患狀況穩定故於9月17日出院。

參、肛管直腸惡性黑色素瘤

一、簡介

惡性黑色素瘤(malignant melanoma)是因為產生黑色素之黑色素細胞(melanocytes)出現不正常增生所引起,其最常見於皮膚,也可能出現於眼球壁之葡萄膜(uveal tract)、上消化道、肛管、直腸和陰道1。西元1857年,Moore為第一位報導肛管直腸惡性黑色素瘤的學者2

二、流行病學

肛管直腸為原發性惡性黑色素瘤黏膜型最常出現的部位,AMM是一種很少見的惡性腫瘤,約佔肛門管癌的0.5-1%、惡性黑色素瘤的0.2-1%;在所有惡性黑色素瘤病患中,AMM和深色皮膚族群有較高的關聯性,而且常出現於50-60歲,女性的發生率高於男性3

三、病因學

黑色素瘤的病因是曝曬於紫外線之UV-B光,而皮膚黑色素瘤主要和UV-B光有關,尤其是孩童時期過度曝曬於陽光下4。紫外線引起黑色素瘤的機轉目前並不清楚,但是其病因的謎題之一為缺乏紫外線曝曬與黑色素瘤罹患部位的特異相關性5;黑色素瘤並不是很規則的出現於最常曝曬於陽光下之皮膚,例如:臉部,而且戶外工作者其罹患黑色素瘤的機率相對較低6;另一個不明確的原因為黑色素瘤的發生部位,如直腸是陽光無法照射到的位置。而受爭議的另一原因為原發性細胞,雖然一開始認為AMM是肛管直腸黑色素細胞衍生而出,但目前有明確證據指出原發性AMM的標記是直腸黏膜的黑色素細胞和良性黏膜內的黑色素細胞之異常增生7,8。此外,雖然造成AMM的特殊危險因子目前尚不明確,但有一些證據指出人類免疫不全病毒感染可能會增加AMM的危險性9

四、臨床症狀與診斷

原發性黑色素瘤主要來自於黏膜皮膚接合面,然而也可能來自於肛門周圍的皮膚、肛管之移行上皮細胞或直腸粘膜。罹患AMM病患可能會出現直腸出血、有局部腫塊的感覺、疼痛或腸道習慣的改變,而約有三分之一病患其腫塊有色素沉著,此外,偶爾會在痔切除術或肛門瘜肉之病理檢驗報告中發現為黑色素瘤。大部分病患的病灶深度大約為2毫米,而約有29%病患在初步診斷時已有遠處轉移,有60%病患之後出現遠處轉移10

對於大部分AMM病患,通常會延遲其正確診斷,主要因為出現直腸出血、局部腫塊等這些良性症狀而無法早期懷疑及早期診斷為AMM,因此在確診為惡性黑色素瘤之前,大部分的初步診斷可能以痔瘡或瘜肉保守治療數個月。幾乎有80%AMM病患缺乏明顯色素沉著,有20%其在顯微鏡下並無黑色素存在而造成診斷困難3,因此,有60%病患在確立診斷時已有遠處的轉移11

五、治療

因為缺乏有效的全身性輔助治療方式,AMM的傳統治療主要為APR,由於AMM的預後差,所以有些學者建議使用局部切除的方式以取代APR,但目前並無前瞻性、隨機性試驗證實應採用何種手術方式,因為不管採用APR或局部切除方式其預後都不佳。而在一些試驗中,APR和局部切除方式相比,APR有較佳局部控制疾病的效果,但並無法改善其存活率。大部分AMM病患的復發常發生於治療後前30個月,局部的復發經常伴隨疾病的發生,而常出現的復發部位為腹骨溝淋巴結、肺部、肝臟和骨頭。對於轉移性AMM的治療方式,則建議以化學治療、免疫治療或合併化療與免疫治療(chemoimmunotherapy)方式。而對於已進行手術切除之AMM的治療,目前並無資料支持建議的輔助治療方式,如:干擾素(interferon alfa, IFNa)或其他全身性治療,然而,因為這些病患的預後不佳,所以似乎可以合理的使用干擾素等輔助治療方式10

早期研究證實干擾素對於轉移性黑色素瘤具有中度抗腫瘤活性,因此引導一些臨床試驗使用輔助性干擾素治療手術切除之黑色素瘤病患。手術後以干擾素治療似乎可以作為淋巴結陽性黑色素瘤病患的標準治療,亦可建議用於具復發危險性的病患。但因為缺乏適當的協定,因此對於干擾素的理想治療準則目前並不明確,但可依循ECOG study 168412的治療模式:一開始以靜脈注射20MU/m2持續5天,以一週為一療程持續4週,之後以皮下注射10MU/m2每週3次且持續11個月。但高劑量的干擾素治療可能會伴隨很多的副作用,包括:體質上的症狀(constitutional symptoms)、疲倦、頭痛、噁心、體重減輕、骨髓抑制和憂鬱,雖然這些不良反應可以適當的支持照護來處理,然而大部分病患在治療期間仍須調整干擾素的劑量13

大部分轉移性黑色素瘤的病患並無法治癒,因為黑色素瘤對於大部分的全身性治療沒有反應,而只有少數藥物對於轉移性黑色素瘤具有抗腫瘤活性,其中最有效的藥物是反應率達20%的烷基化類製劑dacarbazine (DTIC),其平均反應期為4-5個月14,15。而使用其他細胞毒性藥物如:temozolomide、cisplatin、carboplatin、vinca alkaloids、taxanes和nitrosoureas並無法使病情獲得改善,且其反應率小於15%、有明顯的副作用。對於轉移性黑色素瘤病患使用合併化療之角色目前尚未確立,而前瞻性隨機試驗亦無法證實合併化療會比單一藥物有明顯的益處,但可輕微增加其反應率16。目前正在發展中的實驗性治療方式如:疫苗、抗體和基因治療,雖然已引起高度興趣,但對於轉移性黑色素瘤病患的效果仍有限,其整體反應率小於5%。另外,有兩項重要因素使得學者重視黑色素瘤的免疫療法,其一為黑色素瘤具有自發性退化(spontaneous regression)的特性,黑色素瘤的自發性退化比其他固體腫瘤更為常見,而使其具有特殊的細胞免疫反應,其二為有些黑色素瘤病患具有腫瘤排斥作用抗原(tumor rejection antigen)CD4和CD8 T細胞17。目前有兩種用於治療轉移性黑色素瘤的免疫治療藥物:干擾素和IL-2,干擾素具有抗增生和抗腫瘤活性,單一使用具有20%的反應率,其反應期較DTIC稍高18;而IL-2具有中度抗腫瘤活性,對於轉移性黑色素瘤病患具有15%的反應率19

化學治療和免疫療法並不相同,但或許在併用時具有協同作用,因此自1990年代初期開始有合併化學治療和免疫療法的研究,有一些研究建議化療合併干擾素或IL-2或兩者能改善反應率和平均存活期,其完全反應率為10-20%。雖然合併化學治療和免疫療法目前仍在實驗階段,但在一些狀況下此種治療方式可作為轉移性黑色素瘤的第一線治療17

有一篇研究報告包含24位轉移性黑色素瘤病患,在第1天接受cisplatin 100mg/m2、第1-5天接受dacarbazine 375mg/m2、在第13-17和20-24天分別接受IL-2一天2次每次4.5MIU,以28天為一週期,結果有42%病患獲得臨床緩解、8%有完全反應且持續12-15個月、35.5%有部分反應且平均持續5個月,而所有病患的平均存活期約達8個月,其中有反應者其存活期達13個月,無反應者其存活期達6個月20。而本案例在接受APR後即接受此合併化學治療和免疫療法,直至96年8月因有肝轉移才更換治療方式為vinblastine加上干擾素。

而有一篇系統化評論文獻比較合併化學治療和免疫療法與單用化學治療對於轉移性惡性黑色素瘤的治療效果,其包含18個隨機控制試驗、2625位病患,結果雖然接受合併化學治療和免疫療法的反應率較高,但存活期(危險比率hazard ratio為0.89、95%信賴區間0.72-1.11、p值為0.31)並無明顯差異,此外合併化學治療和免疫療法所造成血液和非血液的毒性較高。因此對於轉移性惡性黑色素瘤是否接受合併化學治療和免疫療法,目前並無明確證據此種治療方式能增加存活期,所以只能當作臨床試驗使用1

六、預後

肛管直腸惡性黑色素瘤為一種侵略性惡性腫瘤,其預後較差,一般而言,初步診斷後病患的平均存活期為8-23個月,而5年總存活率為3-22%3。

肆、結論

肛管直腸惡性黑色素瘤為一種很少見的惡性腫瘤,當病患反覆出現直腸出血時應懷疑可能為AMM。但不幸的是,即使早期診斷亦無法改變存活率與預後不佳,AMM的手術治療方式有兩種:腹部會陰部切除術和局部切除方式,而無法手術的病患則接受緩和性的治療方式。因此期許未來能研究出更新更好的治療,來治療目前仍無法治癒的AMM病患。

參考資料:

1. Sasse AD, Sasse EC, Clark LGO, Ulloa L, ClarkOAC. Chemoimmunotherapy versus chemotherapy for metastatic malignant melanoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art.

2. Moore R. Recurrent melanosis of the rectum, after previous removal from the verge of the anus, in a man aged sixty-five. Lancet 1857; 1:290.

3. Kevin B. Kim, Angela M., and etc. Biochemotherapy in Patients with Metastatic Anorectal Mucosal Melanoma. Cancer 2004;100:1478-83.

4. Lew RA, Sober AJ, Cook N et al. Sun exposure habits in patients with cutaneous melanoma: A case control study. J dermatol Surg Oncol 1983; 9:981-6.

5. Green A,Bain C, Mc Lennan R, Suskin DV. Risk factors for cutaneous melanoma in queensland. Cancer Res 1986;102:76-9.

6. Koh HK, klinger BE, Lew RA. Sun light and cutaneous melanoma: Evidence for and against causation. Photo Chem Photobiol 1990;51:765-79.

7. Jayalekshmy PS, Aravindan KP. Benign intramucosal melanocytic proliferation a marker for primary malignant melanoma of rectum. Indian J Pathol Microbiol. 1998 Oct; 41(4): 489-90.

8. Werdin C, Limas C, Knodell RG. Primary malignant melanoma of the rectum. Evidence for origination from rectal mucosal melanocytes. Cancer. 1988 Apr 1;61(7):1364-70.

9. Cagir, B, Whiteford, MH, Topham, A, et al. Changing epidemiology of anorectal melanoma. Dis Colon Rectum 1999; 42:1203.

10. Michael Stone. Surgical management of cutaneous melanoma and melanomas of unusual sites. UpToDate® online 15.2

11. Cooper PH, Mills SE, Allen MS Jr. Malignant melanoma of the anus: Report of 12 patients and analysis of 255 additional cases. Dis Colon Rectum 1982; 25: 693-703

12. Kirkwood, JM, Strawderman, MH, Ernstoff, MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group trial EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14:7.

13. Michael B Atkins, Jeffrey A Sosman. Adjuvant interferon alfa and other systematic therapies for intermediate and high risk melanoma. UpToDate® online 15.2

14. Khayat D, Bernard-Marty C, Meric JB, Rixe O. Biochemotherapy for advancedmelanoma: maybe it is real. Journal of Clinical Oncology 2002;20(10):2411-4.

15. Nathan FE, Mastrangelo MJ. Systemic therapy in melanoma. Seminars in Surgical Oncology 1998;14(4):319-27.

16. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R. Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Research 2001;11(1):75-81.

17. Kadison AS,Morton DL. Immunotherapy of malignant melanoma.The Surgical Clinics of North America 2003;83(2):343-70.

18. SertoliMR, BernengoMG, Ardizzoni A, Brunetti I, Falcone A, Vidili MG, et al. Phase II trial of recombinant alpha-2b interferon in the treatment of metastatic skin melanoma. Oncology 1989;46(2):96-8.

19. Rosenberg SA, Lotze MT, Yang JC, Aebersold PM, Linehan WM, Seipp CA, et al. Experience with the use of high-dose interleukin-2 in the treatment of 652 cancer patients. Annals of Surgery 1989;210(4):474-84; discussion 484-5.

20. Guida M, Latorre A, and etc. Subcutaneous recombinant interleukin-2 plus chemotherapy with cisplatin and dacarbazine in metastatic melanoma. Eur J Cancer. 1996 Apr;32A(4):730-3.

表一 病患之生化檢驗值

2.13

3.07

3.08

3.15

3.19

3.21

4.09

4.25

4.29

BUN (mg/dL)

12

10

   

4

 

11

11

7

SCr (mg/dL)

0.8

0.7

   

0.9

 

0.8

0.8

0.7

GOT (U/L)

16

12

       

24

18

18

GPT (U/L)

17

17

   

43

 

46

26

45

LDH (U/L)

             

108

 

Ca (mg/dL)

 

8.8

   

7.9

     

7.9

Alb (g/dL)

                 

WBC (×1000/Cumm)

3.75

2.75

2.75

18.13

5.32

7.68

4.42

3.24

2.17

RBC (m/Cumm)

5.04

4.72

5.31

4.45

5.28

5.06

4.8

4.35

4.24

Plt (×1000/Cumm)

250

76

40

41

163

199

244

121

44

Band (%)

   

3

3

         

Seg (%)

40

80.4

79

89

24.2

29

40.8

43.9

58

CRP (mg/dL)

   

2.7

   

2.8

     

5.16

5.29

6.26

7.02

7.09

7.18

7.20

7.26

7.30

BUN (mg/dL)

 

20

22

   

15

13

5

5

SCr (mg/dL)

 

0.9

0.8

   

0.8

0.7

0.8

0.7

GOT (U/L)

 

19

16

   

20

 

16

 

GPT (U/L)

 

21

20

   

26

 

31

 

LDH (U/L)

 

156

             

Ca (mg/dL)

 

9.7

8.8

           

Alb (g/dL)

 

4.4

4.2

           

WBC (×1000/Cumm)

5.8

5.73

1.83

1.07

2.15

3.39

3.94

7.87

10.01

RBC (m/Cumm)

3.91

4.5

3.72

4.06

3.84

3.93

3.71

3.55

3.99

Plt (×1000/Cumm)

262

235

11

36

59

178

158

91

97

Band (%)

         

1

 

3

8

Seg (%)

12.7

56.2

24.6

1.9

25.5

49

88

21

40

CRP (mg/dL)

                 

 

8.13

8.14

8.24

8.29

8.31

9.02

9.03

9.05

9.10

BUN (mg/dL)

16

19

19

12

       

15

SCr (mg/dL)

0.8

1

0.7

0.7

       

0.7

GOT (U/L)

17

547

25

11

       

10

GPT (U/L)

15

185

29

18

       

20

ALP (U/L)

 

211

 

104

         

LDH (U/L)

 

577

 

105

         

Ca (mg/dL)

 

8.6

 

8.9

       

8.4

Alb (g/dL)

                 

WBC (×1000/Cumm)

6.22

2.69

 

0.25

0.41

0.73

1.47

6.52

5.52

RBC (m/Cumm)

3.37

4.2

 

4

3.68

4.08

4.11

4.32

3.67

Plt (×1000/Cumm)

146

109

 

25

40

42

31

33

69

Band (%)

 

3

             

Seg (%)

28

84

 

3

2.4

       

CRP (mg/dL)

 

0.3

             

表二 病患接受之合併化學藥物治療和免疫療法

 

2.15-16

2.17-19

3.06-07

3.09-11

3.16-20

4.11-12

4.13-15

4.26-5.01

Cisplatin

50mg qd

       

50mg qd

   

Dacarbazine

460mg qd

460mg qd

     

460mg qd

460mg qd

 

Aldesleukin

   

4.5MIU bid

4.5MIU bid

4.5MIU bid

   

4.5MIU bid

Vinblastine

               

Interferon alfa

               

 

5.04-08

6月

7.19-23

7.27-31

8.21

8.22-24

8.24-25

Cisplatin

 

50mg qd×days

         

Dacarbazine

 

460mg qd×days

         

Aldesleukin

4.5MIU bid

 

4.5MIU bid

4.5MIU bid

     

Vinblastine

       

2mg qd

2mg qd

2mg qd

Interferon alfa

         

9MIU tiw