藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

精神藥物引起之惡性症候群之
病例報告及文獻回顧


高雄長庚醫院藥師 陳芳婷、蕭淑珍、李炳鈺
高雄長庚醫院醫師 林宏昇

壹、前言

Neuroleptic malignant syndrome (NMS)是一種服用精神藥物引起罕見但可能致命性的藥物不良反應如發燒(>38℃),肌肉僵硬,意識改變,自主神經系統異常等症候群症狀,發生率低約為0.1% - 2.5%,1常見於服用高效價之精神藥物,非典型之精神藥物,低效價之D2-receptor拮抗劑如metoclopramide,TCA抗憂鬱藥物,巴金森氏藥物戒斷。有文獻指出引起此症候群其中35.4%是使用合併藥物治療,42.1%是單一精神藥物引起(其中7.7%是非典型之精神藥物引起),5.9%是巴金森氏藥物戒斷等,2另外也發現haloperidol單一藥物引起NMS佔了發病病例的28%。以藥理學觀點而言,容易發生NMS的危險因子包括使用高劑量之精神藥物、劑量快速增加及注射給藥。其他危險因素包括:好發年齡為20-59歲,溫度及濕度高的環境、病人有精神疾病如心情不適、致命緊張性精神分裂,器質性精神症狀、過度運動、脫水、家族史,但無性別差異性。因此建議早期監測病患,若發生急性緊張症狀及無組織能力之現象,應及早送醫。

貳、精神藥物引起之惡性症候群之臨床病史

使用藥物期間與疾病發作之間關係呈複雜化,Caroff等3指出96%病患在30天內出現,包括其中16%病患在接觸精神用藥24小時後出現症狀,66%病患在1星期內出現。另外4%出現在超過30天。病患如使用長效型depot精神用藥其發病期時間可能延長2倍。這2個病例為典型之精神藥物引起惡性症候群,在經過適當治療後出院。一般而言,停藥後的平均恢復期為9.6±9.1天,23%病人在48小時內恢復,63%在一星期內恢復,97%在一個月內恢復。Rosenberg等11評估NMS病人平均發病期為6.8-10.6天。

參、精神藥物引起之惡性症候群之致病機轉

此病症最先是由Delay等人在做haloperidol的早期臨床試驗時發現,4接著日本及法國的臨床醫師也接著確認病人使用精神藥物的早期發生此病症,1980年更多病症被發現確認並發表文獻。5NMS之真正病因未知,但推測可能腦部的多巴胺 (dopamine) 活性減弱,其位於紋狀體 (striatum),丘腦下部 (hypothalamus) 的D2 receptor被阻斷。另外也有人認為干擾glutamate,serotonin receptor的結果,也與內生性低血鈉,交感神經系統過度反應有關。

肆、 精神藥物引起之惡性症候群之臨床症狀

高熱,意識改變,肌肉僵硬,98%病人有體溫過高,其中87%體溫超過38℃,40%體溫超過40℃,極高溫現象可能是病人有不可逆的腦部傷害的併發症。97%病人有意識改變,輕重程度不同。從精神混亂到完全昏迷有些病人發展出呈現致命性緊張狀態 (catatonic feature)。97%病患呈現全身肌肉僵硬,且合併肌壞死,震顫及肌躍症常發生。95% 自主神經系統症狀有盜汗,88% 竇性心博過速,61%血壓不穩及呼吸窘迫等現象。實驗室檢查:95% CPK值上升,67% 肌紅蛋白尿,98% 白血球數上升6,7,肝功能指數中bilirubin及alkaline phosphatase 通常是正常的。

伍、 精神藥物引起之惡性症候群之鑑別診斷

1985年James及1991年Caroff等提出的診斷準則為病患使用精神藥物出現嚴重肌肉僵硬,發燒(38℃),排除藥物、內科或精神科疾病等造成之原因。且符合下列2項或更多:1.意識狀態有改變。2.心博過速。3.高血壓或低血壓。4.呼吸急促或缺氧。5.盜汗或流口水。6.震顫。7.失禁。8.CPK↑或肌紅蛋白尿。9.白血球數過高。10.代謝性酸中毒。許多疾病和NMS有相同症狀如發燒,因此以較專一性的症狀如肌肉僵硬,發燒,CPK值上升共同做確認診斷。8,9而Caroff等也提到此症候群與其他病症的鑑別診斷有下列情形:(一)原發性中樞神經系統病變:1.感染(病毒性腦炎、感染後腦脊髓炎)。2.腫瘤。3.腦中風。4.頭部外傷。5.致命緊張性精神分裂症。6.癲癇。(二)其他系統性病變:1.感染。2.代謝性疾病。3.內分泌失調(甲狀腺風暴、嗜鉻細胞瘤)。4.自體免疫性疾病(全身性紅斑狼瘡)。5.熱休克。6.毒物引起(如一氧化碳,破傷風菌,酚等)。7.藥物引起(多巴胺阻斷劑,酒精或鎮靜劑戒斷,麻醉劑,抗膽鹼劑,水楊酸,MAOI)。 8

陸、 精神藥物引起之惡性症候群之治療藥物

治療使用藥物有(一)dopamine agonist:bromocriptine為直接作用在dopamine receptor agonist,及dopamine D2-receptor agonist,amantadine,bromocrptine口服劑量從7.5mg-60mg/天,副作用包括噁心,低血壓,昏眩併用其他藥物治療可減少致死率從10.1%-21%,而使用amantadine 藥物可減少死亡率6%。Sakkas等指出10bromocriptine可以縮短NMS發病期間並減少50%的致死率且惡化其精神疾患。 (二)dantrolene,周邊性肌肉鬆弛劑,治療肌肉僵硬及麻醉劑引起之惡性高熱。作用機轉為抑制細胞內Ca2+離子從肌漿網(sarcoplasmatic reticulum)釋出。可注射給藥或口服給藥,注射起始劑量為1-2mg/kg,劑量可高達10mg/kg分四次給藥,需注意肝毒性,Rosenberg等指出11bromocriptine and dantrolene可快速解除症狀且比僅使用支持性療法減少致死率21%。最適用在中度至重度NMS病患,尤其dantrolene使用在病患有肌肉僵硬(rigidity)症狀。另外不同意見如Rosebush等認為:病患使用相關藥物比支持性療法,因藥物產生惡化精神病症的併發症發生率較高。12而對於dantrolene之使用有不同態度,有人主張單獨使用dantrolene 不會比支持性療法的效果佳。2

柒、病例介紹及討論

病例一:34歲男性有精神分裂症(schizophrenia)12年病史,93/10停藥,93/10/28住進某醫院,並調整用藥,曾使用藥物clozapine(25mg)1#bid(10/28-12/2),clozapine(100mg)3#hs (10/28-11/29),trihexyphenidyl(2mg)1#bid(10/28-12/6),lormetazepam(1mg)2#hs(10/28-12/2 ),trifluoperazine (10mg)1#tid(11/29-12/2),nitrazepam(5mg)2#hs (12/2),12/6發燒,12/7四肢僵硬,因而住院802醫院,12/8-12/9病患呈現嗜睡、自言自語、冒冷汗。12/10因症狀出現強直性肌肉活動,意識不清,發紺,入加護病房接受治療。12/15病情趨緩而轉一般病房,使用藥物biperiden(2mg)1#tid,risperidone(1mg/1ml)4mg hs,phenytoin (100mg)1#tid治療。但此時家屬堅持轉院,因此由急診轉入神經內科加護病房並懷疑是精神藥物引起之惡性症候群,住院後依診斷NMS的準則:1.發病7天內使用抗精神用藥。2.發燒 >38℃。3.神智不清。4.發冷汗,震顫,creatine phosphokinase(CPK)值上升或肌紅蛋白尿(myoglobinuria),白血球數上升。5.排除其他病因:藥物引起或其他精神疾病。經確定診斷後使用藥物bromocriptine(2.5mg)1#q8h共14days治療病人,使用藥物期間產生副作用心跳過慢(bradycardia),在控制下並未造成傷害也不需停藥。住院期間病人因呼吸道感染使用抗生素augmentin治療,而這類病人的治療重點之一為控制泌尿道及呼吸道細菌感染,避免造成嚴重併發症而引起死亡。12/29病人病情穩定轉入精神科病房治療。此病例使用水合反應及bromocriptine治療精神藥物惡性症候群有一定的療效,因此在這個病例中dantrolene藥物的使用並不是必須的。而導致此病例發生病症的危險因素包括病人屬好發年齡層20-59歲,有精神疾病,使用有引起病症的精神藥物如trifluoperazine、trihexyphenidyl。(表一)

病例二:39歲男性有雙極性精神病(bipolar disease) 和精神分裂症 (schizophrenia)使用藥物trihexyphenidyl(2mg)1#bid,sulpiride (200mg)1#bihs,clonazepam (0.5mg)1#bid,estazolam (2mg)1#hs。在嘉義某醫院精神科門診治療,96/4/25因急性躁動發作而入院治療,使用藥物lithium (300mg)1#qid,risperidone(2mg)1# amhs,clonazepam(2mg)1#tid 2#hs,5/2發生急性神智不清,肢體動作變慢,及說話少,嗜睡。5/3停用精神用藥,由急診住院治療。5/5入加護病房,症狀呈現昏眩(drowsiness),發燒。診斷:r/o NMS,risperidone induced,r/o致命緊張性精神分裂症(lethal catatonia),r/o acute parkinsonism。5/5-5/11呼吸衰竭插管,5/5-5/15入加護病房。住院後依診斷NMS的準則:1.發病7天內使用抗精神用藥。2.發燒 >38℃。3.神智不清。4.發冷汗,震顫,creatine phosphokinase (CPK)值上升或 肌紅蛋白尿(myoglobinuria),白血球數上升。5.排除其他病因:藥物引起或其他精神疾病。經確定診斷後使用bromocriptine (2.5mg)1#tid共10天和dantrolene (20mg)1pc IV tid共6天,在加護病房治療10天後,病情穩定後轉一般病房。住院期間因呼吸道感染使用抗生素augmentin 2pcIV q8h治療,避免造成嚴重併發症而引起死亡。其他支持性療法包括給予輸注液0.9%NaCl with 5% glucose 500ml/bot,退燒藥acetaminophen 1# p.r.n,此病例使用水合反應及bromocriptine及dantrolene治療精神藥物惡性症候群有一定的療效,病人 5/22出院,使用藥物sulpiride(200mg)1#bihs,Trihexyphenidyl(2mg)1#bid,clonazepam(0.5mg)1#bid,estazolam (2mg)1#hs。而導致此病例發生病症的危險因素包括病人屬好發年齡層20-59歲,有精神疾病,使用可能引起病症的精神藥物如lithium等。(表二)

捌、預後及療效

早期診斷並停用引起之藥物使用支持性療法如水合反應cooling(低溫),重建電解質平衡,避免使用anticholinergic藥物,有六個步驟可用於評估NMS之治療有效性:(1)24小時內之有效治療。(2)致死率。(3)解除疾病的天數。(4)增加劑量時的有效性。(5)減少劑量時的復發。(6)症狀之改善。2Shalve等指出增加致死率的原因為病患之前有器質性腦部疾患及病患在疾病過程中有腎衰竭。NMS引起死亡原因是:病人出現心臟或呼吸停止或病程出現心臟衰竭,心肌梗塞,心律不整,吸入性肺炎,肺栓塞,肌蛋白尿性腎衰竭,瀰漫性血管凝血病變,治療時需預防病患出現上述併發症。13因此早期發現,早期診斷,快速停藥,使用支持性療法或藥物治療可以有較好的療效。為了避免再發生NMS疾病,臨床醫師需在治療痊癒後兩星期處方低效價抗精神藥物的最低有效劑量或非典型抗精神用藥給病人。並且適時監測生命跡象 (vital sign),追蹤實驗室數據 (tracking laboratory indices),避免病人脫水有適當水合作用 (adequate hydration)。

參考資料:

1. Kornhuber J.Weller M.Neuroleptic malignant syndrome. Curr Opin Neurol. 1994. 7: 353-357.

2. Udo Reulbach,Carmen dutsch. et al .Mananging an effective treatment for neuroleptic malignant syndrome. Critical Care 2007,11:1-6.

3. Caroff SN,Mann SC:Neuroleptic malignant syndrome. Psychopharmacol Bull, 1988. 24: 25-29.

4. Delay J.Pichot P.Lemperiere T.et al .Un neuroleptique majeur non-phenothiazine et non reserpinique, haloperidol, dans le traitement des psychoses.Ann Med Psychol 1960,118:145-152.

5. Caroff SN: The neuroleptic malignant syndrome.Am J Med. 1987, 82: 169-170.

6. Stanley N.Caroff, MD and Stephan C.Mann, MD: Neuroleptic malignant syndrome. Medical Clinics of North America . 1993, 77: 185-204.

7. 吳逸如:精神藥物引起之惡性症候群 ,當代醫學 25(5):23-25.

8. Caroff SN, Mann SC, Lazarus A, et al :Neuroleptic malignant syndrome:Diagnostic issues.Psychiatric Annals,1991.21: 130-147.

9. James L. Levenson,M.D.: Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry. 1985. 142: 129-135.

10. Sakkas P, Davis JM, Hua J,Wang Z: Pharmacotherapy of neuroleptic malignant syndrome. Psych Annals. 1991. 21:157-164.

11. Rosenberg MR, Green M: Neuroleptic malignant syndrome: review of response to therapy.Arth Intern Med, 1989. 149: 1927-1931.

12. Rosebush PI, Stewart T, Mazurek MF: The treatment of neuroleptic malignant syndrome. Are dantrolene and bromocriptine useful adjuncts to supportive care? Br J Psychiatry. 1991. 159: 709-712.

13. Shalev A, Hermesh H, Munitz H: Mortality from neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry ,1989. 50: 18-25.

表一 治療用藥記錄

藥品名稱/給藥方

12/17

12/19

12/25

12/27

12/29

12/30

1/5

1/6

1/22

Augmentin(600mg) 2pcIVq8h

                 

Bromocriptine

(2.5mg) 1#qid

                 

Lorazepam(1mg)

2#hs

                 

Quetiapine (200 mg) 1#hs

                 

表二 治療用藥記錄

藥品名稱/給藥方式

5/5

5/8

5/11

5/15

5/22

Bromocriptine (2.5mg) 1#tid

         

Dantrolene (20mg)1pc IV tid

         

Augmentin (600mg) 2pcIVq8h

         

Sulpiride (200mg)1#BIHS

         

Estazolam (2mg) 1#HS

         

Trihexyphenidyl (2mg) 1#bid

         

Clonazepam (0.5mg) 1#bid