藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

抗精神病用藥與QT prolong及
心血管疾病的探討


高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥劑部藥師 余政穎

壹、前言

從1980年早期,抗精神病用藥與心血管副作用的事件逐漸增加;而在1990年早期,很清楚的知道mesoridazine會造成torsades de pointes;截至2005年,主要焦點是一些非典型抗精神病用藥會延長corrected QT (QTc) interval,有可能造成torsades de pointes甚至猝死。本文主要介紹抗精神病用藥與QT prolong及心血管疾病的探討。

貳、何謂QT interval及QTC?1, 2

QT interval主要是反應出每個人心肌細胞活動電位持續的時間(心室去極化與再極化)(圖一),其數值是多變的,可能受到食物(吃過食物之後會延長16~23ms)、睡眠或是清醒的狀態(差約20ms)、夜晚或是白天(夜間比較長)、性別及年齡(女性及老年人比較長)等因素影響。另外電解質不平衡(低鉀、低鎂)、本身具有先天性QT long syndrome或是心血管疾病、內分泌或是代謝性疾病(糖尿病、肥胖、甲狀腺功能低下、腦垂體分泌不足)或是中樞神經系統疾病(中風、感染、創傷)、使用會造成QT prolong的藥物(機率為1/5000)或過量使用(QT prolong通常屬於dose-dependent)也是影響因素。所以使用corrected QT (QTc) interval來校正不可避免的心跳速率差異性,比較常被使用的是Bazett's formula(QTc(Corrected QT interval) = QT / RR1/2),但是心跳速率高時會高估,使用會減緩心跳速率的藥物時會低估的情形;另外Fridericia formula(QTc (Corrected QT interval) = QT / RR1/3)其高估的程度比較少,正常QT interval數值範圍見(表一)。

08-1.tif

圖一 圖示QT間期心電圖紀錄

參、 心室肌肉細胞之動作電位介紹與造成QTc延長藥物的相關機轉3心臟的動作電位包括兩種組成

一、去極化(depolarization)(心臟電波開始之前的階段)-心臟準備開始收縮,主要造成鈉離子由細胞外進入細胞內,動作電位由-90 mV→+20mV,產生QRS波。

二、再極化(repolarization)(為了下一次的心臟再充填)-心臟開始放鬆,造成鉀離子由細胞內跑到細胞外,QTc的測量主要在此階段。另外鉀離子在藥物引起的QTc延長、torsades de pointes及猝死扮演很重要的角色。

TCA(三環抗憂鬱藥物)延長QTc的原因主要是在去極化時的鈉離子通道,次要的原因可能是因為第2及第3階段時的再極化階段造成的。鋰鹽則大多數造成竇房的疾病而非延長QTc,因為其主要影響的是在竇房的鈣離子通道。而造成藥物QTc延長的原因最被廣為研究的是鉀離子:Delayed rectifier potassium current (Ik) = rapidly-activating (Ikr) + a slowly-activating component (Iks),所以如果對於Ikr有高度拮抗作用的藥物,像是haloperidol, droperidol, thioridazine, pimozide及sertindole就可能會造成QTc延長。

肆、Torsade de Pointes (TdP) 2,4

或稱之為polymorphic ventricular tachycardia,屬於心室的心律不整,明顯的特徵是QRS波的振幅改變甚至在相等電位的附近產生扭轉的情形,目前缺乏可信賴的標記。QTc延長是粗略的指標,原因在於與臨床上產生的結果並沒有絕對一致性,舉例來說amiodarone 及phenobarbital會造成與劑量相關的QTc及動作電位的延長,但是造成TdP的機率是罕見的;所以QTc延長雖然會增加TdP的危險性,但是其相關性並非線性關係。

伍、與QTc延長相關的抗精神病用藥5,6

與QTc延長相關的抗精神病用藥見(表二),和其他類藥物一樣是與劑量相關;所以就精神科用藥方面,近來由Pfizer(study 054)其研究著重在最高血中濃度(表三)及合併使用代謝抑制藥物時的心電圖變化,發現合併使用代謝抑制藥物時的間期沒有改變。Study 054主要是為了確定特別的抗精神病用藥與QT interval的關係,此研究為非盲、相類似的群組接受六種抗精神病用藥的一種,每一位病患接受每種藥物最大可忍受的劑量,像是thioridazine的最大劑量為300mg/day,而在最高血中濃度的時候重複測量心電圖。Quetiapine在整個研究中一貫的持續增加心跳速率(平均每分鐘增加11.2下),所以造成Bazett QTc值高;ziprasidone平均的QTc值比thioridazine少15msec,而比其他四種藥物的平均值多出12msec左右;(圖二)只有thioridazine及ziprasidone與增加QTc interval ≥75 msec有關。

陸、 典型抗精神病用藥與QT prolong之關係

典型的抗精神病用藥(包括chlorpromazine, droperidol, fluphenazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide, sulpiride, thioridazine, trifluoperazine)不被用來作為第一線用藥,在使用這類藥物之前需要基本的心電圖及測量鉀離子濃度。其中chlorpromazine與sulpiride不確定是否會造成QT prolong,droperidol已經在UK退出了,pimozide則是需要周期性的測量心電圖,thioridazine有61%造成QT prolong(mesoridazine會代謝成thioridazine),所以在使用上受到重重的限制(表四),雖然haloperidol有13%可能會造成QT prolong,但是被視為是安全的心血管用藥,因為通常haloperidol被使用在加護病房中躁動或是手術的病人,而通常會被密切的監視,在UK則是大幅降低使用的最大劑量。於是如果病人有心臟疾病、家族史中有人40歲以下有暈厥的情況(尤其是父母都猝死)或是先天性有long QT syndrome時,不建議處方thioridazine, mesoridazine或pimozide。

柒、 非典型抗精神病用藥與QT prolong 1

非典型的抗精神藥物sertindole有7~8%會增加QT interval 22 msec而且是與劑量相關的,於是此藥物從來沒有在U.S.上市,而在歐洲只有一些國家上市。

新藥ziprasidone(Geodon®)與典型抗精神病用藥類似,在病人有心臟疾病、家族史中有人40歲以下有暈厥的情況(尤其是父母都猝死)或是先天性有long QT syndrome時,必須要在治療前做心電圖的檢查,而且在仿單加註“與其他許多類治療精神分裂症之抗精神病用藥相比,ziprasidone有較大QTc延長的風險,所以有可能增加猝死的危險性”。

Clozapine會有劑量依賴的QT prolong,但是在病理上很少見,反而是其他的心臟毒性很明顯,像是致命的心肌症,近來病例指出推測可能只是突然死亡的因子之一,至目前為止並沒有非常明確因為是clozapine造成致命的心律不整的報告。Risperidone對於心臟功能的直接危險性很小,在治療劑量有輕微的QT prolong,在過量時作用才比較明顯。Olanzapine對於心臟功能的直接危險性很輕微,在接受olanzapine的病人沒有造成QTc>500 msec,quetiapine也是。Quetiapine則是建議當有心臟疾病的病人服用時要特別注意,因為平均增加QTc≤8 msec。Zotepine造成少數但是具有統計上意義的QT prolong(平均增加8.3 msec)。12位服用amisulpride 400mg/day的病人比起治療前的QTc interval減少5.9 msec。

捌、 抗精神病用藥與心血管疾病之關係4

抗精神病用藥通常在血壓、心跳速率及姿勢性低血壓有影響,主要是與藥物的α-adgenergic性質有關。因為姿勢性低血壓與抗精神病用藥拮抗α1-adgenergic的作用相符合,低效價的藥物(e.g., chlorpromazine, thioridazine, clozapine)比高效價的藥物(e.g., haloperidol, risperidone, olanzapine)容易產生姿勢性低血壓。所有的非典型抗精神病用藥容易造成低血壓,尤其以clozapine最容易,olanzapine與ziprasidone較不容易,risperidone及quetiapine則是屬於輕微到低的程度。一般來說,低血壓在開始口服或注射藥物的時候比較明顯,但是在持續使用一段時間之後就緩和下來了,所以比較需要特別注意的藥物是clozapine。

只有clozapine有被報導引起罕見但是非常嚴重的心肌炎(及心肌症),所以不建議使用在有心肌炎的病人身上。心肌症則是有被報導發生在使用傳統上精神病用藥(例如chlorpromazine, fluphenazine)、非典型抗精神病用藥risperidone及非常少數發生在olanzapine及quetiapine藥物。因此仍需要更進一步的研究報告來確定抗精神病用藥與心肌炎和心肌症之間的確實相關性。

玖、結論7, 8

不同的抗精神病用藥明顯的對於QTc prolong及心律不整的危險性都不盡相同,於是針對不同的病人本身的狀態來選用藥物就成了很重要的課題,包括效能、耐受性、禁忌症、價格及病人的偏好,如果處方了會造成QTc prolong的藥物時,醫師及病人都必須注意以減少危險性,有研究指出當使用抗精神病用藥時,針對實際上所測量的QTc數值之不同分為A,B,C三種類型而有不同須注意的事項及作法,可引用為抗精神病用藥的參考依據(表五)。

參考資料:

1. Peter M. Haddad, Ian M. Anderson: Antipsychotic-related QTc prolongation,Torsade de Pointes and sudden death, Drugs 2002; 62(11): 1649-1671.

2. Dan M. Roden, M.D.: Drug-induced prolongation of the QT interval, N Engl J MED 2004 ; March 4: 1013-1022.

3. W. Victor R. Vieseg, M.D.: Mechanisms and risks of electrocardiographic QT interval prolongation when using antipsychotic drugs, J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9): 18-24.

4. Alexander H. Glassman, M.D.: Schizophrenia, antipspychotic drugs, and cardiovascular disease, J Clin Psychiatry 2005; 66 (suppl 6): 5-10.

5. Alexander H. Glassman, M.D.: Clnical management of cardiovascular risks during treatment with psychotropic drugs, J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9): 12-17.

6. Robert W. Piepho, Ph.D., F.C.P.: Cardiovascular effects of antipsychotics used in bipolar illness, J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 4): 20-23.

7. Herbert Y. Meltzer, M.D., Michael Davidson, M.D., Alexander H. Glassman, M.D., W. Victor R. Vieweg, M.D.: Assessing cardiovascular risks versus clinical benefits of atypical antispychotic drug treatment, J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl 9): 25-29.

8. Wojciech Zareba, M.D., Ph.D., David A. Lin, M.D.: Antipsychotic drugs and QT interval prolongation, Psychiatric Quarterly, 74 (3): 291-306.

表一 正常的QTc interval (Bazett correction) (suggested by the Committee For Propietary Medicinal Productsa)

08-2.tif

表二 與QT延長有關的抗精神病用藥

08-3.tif

表三 Pfizer Study 054在穩定藥物濃度狀態下QTc及心跳速率的改變

08-4.tif
08-5.tif

圖二 在穩定狀態下病人QTc(Bazett)prolong ≥60 msec及≥75 msec之百分比

表四 2000年UK對於thioridazine藥物使用基本原則之摘要介紹

08-6.tif

表五 當服用抗精神病用藥以考慮QTc為基準之實用的規則

當推測有可能涉及心臟QTc異常時,基本的ECG是需要的。

著重在QTc,將病人歸類於以下三種:

A. Short QTc:≤0.41 sec

B. Borderline QTc:=0.42~0.44 sec

C. Prolonged QTc:≥0.45 sec

Type A:Short QTc 病人(QTc ≤0.41 sec)

1.QTc ≤0.41 病人不太可能產生proarrhythmia

2.當使用新的抗精神病用藥單一治療時,不需要做ECG

3.當可能藥物與藥物之間交互作用時(像是會影響離子通道或作用在相同的肝臟代謝酵素路徑
或是與其他抗精神病用藥併用),可能需要額外的ECG檢查

Type B:Borderline QTc病人(QTc =0.42~0.44 sec)

1.QTc =0.42~0.44 sec病人產生proarrhythmia的機率非常低

2.當第一次使抗精神病用藥及下一次穩定狀態時,需要做ECG。QTc >0.45 的病人如果有使用或是併用藥物的話,建議減少劑量或是併用不會引起QTc的藥物,再繼續遵照類型做ECG的檢查。

3.當可能藥物與藥物之間交互作用時(像是會影響離子通道或作用在相同的肝臟代謝酵素路徑或是與其他抗精神病用藥併用),可能需要額外的ECG檢查。

Type C:Prolong QTc病人(QTc ≥0.45 sec)

1.QTc ≥0.45 sec病人比較容易產生proarrhythmia

2.當第一次使抗精神病用藥及下一次穩定狀態時,需要做ECG。QTc >0.5的病人如果有使用或是併用藥物的話,建議換不會引起QTc的藥物,再繼續遵照類型做ECG的檢查。

3.當可能藥物與藥物之間交互作用時(像是會影響離子通道或作用在相同的肝臟代謝酵素路徑或是與其他抗精神病用藥併用),可能需要額外的ECG檢查。

4.如果有低鉀及低鎂(像是噁心或腹瀉)的情形產生時,應該要小心監測鉀及鎂的濃度,因為有可能會惡化QTc延長的情形。