藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

簡介人類乳突病毒與疫苗


天主教聖保祿修女會醫院藥師 鍾秋菊
天主教聖保祿修女會醫院醫師 莊智賢

壹、前言

子宮頸癌是全球女性癌症死亡的第二大死因,近年來已確認人類乳突病毒(Human Papillomavirus; HPV)為引起子宮頸癌的重要致病因子。1,2在全世界,有70%以上的女性會因性行為而感染HPV。3在美國與歐洲每年大約有500,000個5病例因感染人類乳突病毒而引起子宮頸癌,每年約35,000位女性7 死於子宮頸癌。4在台灣,女性的HPV感染的盛行率大約15-20%。HPV的類型超過200多種,其中HPV-16、18是最常見高風險型病毒,其盛行率在全球子宮頸癌病例中高達70%。目前已有2種疫苗在進行研發,其一為針對HPV-16、18型的二價疫苗;另一種是針對HPV-6、11、16、18型的四價疫苗,兩種皆能對HPV-16、18型提供良好的保護力,進而降低HPV引起的病變及子宮頸癌。

貳、HPV引起的病變

人類乳突病毒會產生的生殖器病變,如下所列:1.生殖器疣,即尖圭濕疣(condyloma acuminate),俗稱菜花(genital warts)。2.癌前病灶及分化不良之病變:(1)子宮頸癌前期病變1/2/3級(cervical intraepithelial neoplasia;CIN 1/2/3)。(2)子宮頸原位腺癌(Adenocarcinoma in situ;AIS)。3.子宮頸癌。4.其他惡性腫瘤:(1)陰道癌前期病變2/3級(vaginal intraepithelial neoplasia;VaIN 2/3)。(2)外陰癌前期病變2/3級(vulvar intraepithelial neoplasia;VIN 2/3)。

CIN 1是一般人類乳突病毒的臨床表徵。大約有60%的CIN 1病患不需接受治療就可具有良好的痊癒能力,即「暫時性感染,Incident infections」,而約有10%的病患則會轉變為CIN 2或3,即「持續感染,Persistent infections」;CIN 2雖然顯示也具有良好的復原力,但卻有小型分析指出有22%的病患若在CIN 2階段沒治療將會轉變成CIN 3,即得到CIN 2的女性仍有可能會引發子宮頸癌;CIN 3的病患通常都會繼續惡化,而成為侵襲癌(圖一)。5

參、流行病學

有研究顯示,亞洲人罹患子宮頸癌的比例比白種人高出四倍,其原因可能是跟國家的發展程度和醫療品質有關。6在全世界主要各洲,因HPV所產生的子宮頸癌,其HPV types所佔的比例,以type 16、18為主要的感染型態。5而從正常子宮頸發展成子宮頸癌時,病毒種類會減少半數,幾乎半數的癌症都是與HPV-16、18有關(圖二)。大約70%的子宮頸癌、CIN 3、AIS、VaIN 2/3、VIN 2/3以及50% CIN 2是由HPV-16、18所引起;90%生殖器疣則是由HPV-6、11型所引起。7

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圖一 人類乳突病毒感染之發展史5

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圖二 人類乳突病毒在世界各地之分布圖5

肆、機轉

HPV的接受器大多數存在於子宮頸上皮轉化區(transformation zone)內之basal cells中,由於此處細胞層中的細胞較不成熟,對於傷口或感染的防護力較低,因此易從此處發展出子宮頸癌。此為臨床抹片檢查及陰道鏡檢查時的重心。HPV有兩個致癌因子:E7及E6的蛋白質表現,是轉化成癌細胞的原因。E7蛋白質與抑癌基因pRb[Rb(retinoblastoma) protein]結合後,使原本被pRb控制的E2F(elongation factor-2)活化,促使細胞內的DNA不斷合成,進行細胞增生而產生病變。E6蛋白質則與另一抑癌基因p53結合並抑制它,使細胞修補DNA和引發凋亡(apoptosis)的機制喪失,而增加癌症的發生機會。8

伍、製備 (以GARDASIL®為例)

此疫苗是將第6、11、16和18型人類乳突病毒之主要外鞘蛋白L1所形成的類病毒微粒(virus-like particles;VLPs)予以高度純化後製備而成。L1蛋白是基因重組酵母菌Saccharomyces cerevisiae 中經分離發酵的步驟所製得,並會自我聚集成類病毒微粒,所以四價疫苗是一種由已純化的各型人類乳突病毒類病毒微粒吸附於預備的含鋁佐劑(amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate adjuvant),再加入緩衝溶液混合,最後形成的無菌懸浮液劑。9

陸、結果

經由肌肉注射的接種者中,發現在第一期的試驗中具有高的免疫性及好的耐受性。Gardasil® (Merck藥廠)與Cervarix®(GSK藥廠)二種疫苗(表一),分別於2005年和2006年於第二期試驗中證實皆可完整對抗HPV的反覆性感染,所以這些試驗除了可以確認這些疫苗的安全性外,若在日常生活中遭受自然的感染後,其疫苗在體內也會引發體液免疫反應轉變成良好的免疫反應。7,10Merck藥廠在2006年完成第三期試驗,並於同年向FDA提出上市許可;13而GSK藥廠在2007年第三期試驗期中分析表示,其疫苗可刺激大量記憶細胞的產生,誘發高濃度的中和抗體,因此可100%預防HPV-16、18所引發的癌前期病變。14

Merck藥廠與GSK藥廠預計將人體試驗擴大到更多城市(表二)。Merck藥廠未來近幾年的目標是要將疫苗接種於小男孩身上。HPV16、18會引起大約70%肛門癌及陰莖前期病變,雖然肛門癌及陰莖前期病變的發生率很罕見,但這幾年卻發現肛門癌的病例容易發生在男同志上,就像子宮頸癌容易發生在女性一樣。此外,HPV6、11會引起90%的生殖器疣,由於此病症治癒性難、容易反覆感染,以美國而言,為此花費不貲,對男性來說是一種非常令人沮喪、惱人的疾病。Merck研究團隊發現男同性戀者發生生殖器疣的機率比一般異性戀者高,但無論如何,在未來若男性也施打疫苗,其也會間接降低女性罹癌的機率。15GSK藥廠在2006年於美國臨床腫瘤科學會(American Society of Clinical Oncology)之研討會中發表的資料顯示,各年齡層中以25至29歲感染致癌型人類乳突病毒發生率佔15%為最高,但年輕族群比較容易自行清除病毒;年紀愈大雖感染率有下降之趨勢,但感染後卻比較不容易消失,也增加重複感染的危險性,目前此實驗仍在進行,預計今年年底會有個整合實驗數據,這是第一個經臨床實驗證明能對25歲以上女性產生高度免疫反應的子宮頸癌疫苗。

柒、副作用

接種疫苗後常見之局部副作用為注射部位疼痛(83.9%)、腫脹(25.4%)、紅斑(24.6%)、搔癢(3.1%),而常見之全身性不良反應為發燒(13.0%)、噁心(6.7%)、暈眩(4.0%)、腹瀉(3.6%)、嘔吐(2.4%)、肌痛(2.0%)、咳嗽(2.0%)。11,17

捌、結論

台灣是全球子宮頸癌發生率高的國家,可能是因民風保守,子宮頸篩檢率低,導致發現時,往往已經進入了晚期的侵襲癌。而由於上述藥廠之臨床實驗仍在進行中,因此人體試驗追蹤時間不夠長,所以建議從未有性行為者施打較有效;接種HPV疫苗並不能取代常規的子宮頸癌篩檢,接種HPV疫苗的女姓,在有性行為後仍須定期接受子宮頸抹片檢查。已懷孕的女性、對HPV疫苗所含的任何一種成分有過敏紀錄,或曾經於接種一次HPV疫苗有過敏的人,皆不建議接種HPV疫苗。所有曾經有性行為的女性,必須依據子宮頸抹片臨床指引,定期接受子宮頸抹片檢查以及追蹤。

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4. Ferlay J, Bray P, Pizani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0. IARCPress, Lyon, 2004. Available at: http://www-dep.iarc.fr. Accessed September 20, 2005.Franceschi S. The IARC commitment to cancer prevention: the example of papillomavirus and cervical cancer. Recent Results Cancer Res 2005; 166: 277-297.

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17. Merck & Co. Inc. Product information (US): Gardasil® [Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine]

表一 疫苗之比較9-12

研發藥廠

美商默沙東藥廠 (Merck Sharp & Dohme,MSD)

荷商葛蘭素史克藥廠(GlaxoSmithKline,GSK)

商品名

Gardasil®

Cervarix®

試驗國家

美國、巴西、歐洲

美國、巴西、加拿大

試驗期

36個月

53個月

疫苗來源

從酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)所研發出來的HPV6, 11,16和18 L1 VLPs

從 Spodoptera frugiperda Sf-9 and Trichoplusia ni Hi-5 cell substrate個別研發出來的HPV16和18 L1 VLPs

佐劑

225 μg amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate

500μg AlOH and

50μg 3-deacylated

monophosphoryl lipid A

VLPs劑型設計

20/40/40/20 μg

20/20 μg

對照組之試劑

225 μg aluminum Adjuvant

500 μg aluminum hydroxid

投予方式

肌肉注射0.5mL,之後第2個月與第6個月再予以注射

肌肉注射0.5mL,之後第1個月與第6個月再予以注射

Prevention of incident infections

無研究數據

HPV 16:98%

(CIa:87-100%);

HPV18:89%

(CI:53-99%);

HPV16/18:95%

(CI:84-99%)

Prevention of persistent infections

30個月後ATPb

HPV 6:100%

(CI:68-100%);

HPV 11:NAc

HPV 16:86%

(CI:54-97%);

HPV18:89%

(CI:21-100%);

HPV6/11/16/18:89%

(CI:70-97%)

6個月前ATP:

HPV 16:95%

(CI:69-100%);

HPV18:100%

(CI:4-100%);

HPV16/18:96%

(CI:52-100%);

12個月之後皆為100%

ASCUSd

無研究數據

HPV 16:97%

(CI:82-99%);

HPV18:94%

(CI:64-100%);

HPV16/18:96%

(CI:84-100%)

CIN

ATP:

HPV6/11/16/18:100%

(CI:32-100%)

HPV 16:100%

(CI:42-100%);

HPV18:NA;

HPV16/18:100%

(CI:42-100%)

是否上市

否 (預計2007年)

aCI: confidence interval,信賴區間;bATP: according-to-protocol analysis;cNA=number of events too small for meaningful efficacy estimates;dASCUS: atypical squamous cells of undetermined significance,不明性之非典型鱗狀細胞

表二 人類乳突病毒的效力試驗16

研發藥廠

疫苗

試驗國家

受試者

預計完

成時間

美商默沙東藥廠

從酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)所研發出來的HPV6/11/16/18 L1 VLPs基因重組四價疫苗

美國、南美洲、歐洲

17800性女性;16-26歲

2007年

美國、南美洲、歐洲、亞洲

3800位女性;24-45歲

2008年

美國、南美洲、歐洲、亞洲

、非洲

3700位男性;16-24歲

2008年

荷商葛蘭素史克藥廠

從桿狀病毒 (baculovirus)所研發的HPV 16/18 L1 VLPs基因重組二價疫苗

美國、南美洲、歐洲、亞太地區

18000位女性;15-25歲

2010年

哥斯大黎加

12000位女性;18-25歲

2010年

德國、波蘭

666位女性;15-55歲

2007年