藥學雜誌電子報95期

No. 95
中華民國九十七年六月三十日出版

輪狀病毒與疫苗


財團法人天主教聖保祿修女會醫院藥劑科藥師 許慧玉、陳怡叡

壹、前言

輪狀病毒(Rotavirus)是導致嬰幼兒引起急性腸胃炎最常見的原因之一,此一病毒主要侵犯五歲以下的幼童,常在兩歲以下及第一次患病的幼童引發嚴重的腹瀉或脫水症狀1。在熱帶、貧窮、人口擁擠的國家,由於衛生條件差,人民普遍營養不良, 再加上醫療資源不足,致使每年死於輪狀病毒感染的嬰幼兒人數極為可觀。然而,即使在開發中或已開發國家,衛生環境改善,卻仍無法根絕輪狀病毒的感染2,因此在台灣地區輪狀病毒腸胃炎每年都會發生。但若是自然被感染到的話,之後發生再感染的機率就會減低且嚴重性也會小許多,由於輪狀病毒感染目前還沒有特定的治療方式,因此想阻絕輪狀病毒胃腸炎,疫苗的預防接種就成為最佳途徑。

貳、輪狀病毒

一、病原學

輪狀病毒屬於呼腸弧病毒科(Reoviridae),在電子顯微鏡下橫切面像個輪子而得名。外圍由兩層殼狀構造組成。形成直徑約75nm 的二十面球體3。(圖一)

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圖一 由急性腸胃炎幼童的糞便以免疫電子顯微鏡觀察之輪狀病毒顆粒。

直徑約70nm外圍有兩層殼狀構造。棒長100nm。(取自 Umesh D. Parashar; Joseph S. Bresee; Jon R. Gentsch; and Roger I. Glass: Emerging infection diseases; Vol 4. Num 4 1998)

病毒內部具有11段雙股RNA, 每段有一個攜帶蛋白質編碼的基因。其中六段合成病毒蛋白(virus proteins; VPs),是使輪狀病毒具感染性的結構蛋白,包括VP1、VP2、VP3、VP4、VP6和VP7,另外五段則是非結構蛋白(nonstructural protein;NSPs) NSP1、NSP2、NSP3、NSP4、NSP5,在受感染的細胞中生成。內殼蛋白由VP1、VP2、VP3、和VP6構成;外殼蛋白是病毒分類的依據,由VP4(protease-cleaved protein;P血清型)和VP7(glycoprotein;G血清型)構成(圖二)。

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圖二 輪狀病毒特殊抗原蛋白基因密碼分配位置。

左邊為基因體RNA片段及蛋白質產物。中間圖為輪狀病毒雙層外殼顆粒及其結構蛋白位置。右邊為病毒顆粒三度空間結構。(取自Umesh D. Parashar;Joseph S. Bresee; Jon R. Gentsch; and Roger I. Glass: Emerging infection diseases; Vol 4. Num 4 1998)

目前已知有20種P血清型及14種G血清型病毒3,4-6,都足以引起宿主特異性的免疫反應,因此也是疫苗研發的重點所在。

已有四種輪狀病毒基因母株被確認:G1,G3,G4 結合P1A[8],及G2結合P1B[4] 7。以往罕見的G血清型如G9,也在近年逐漸被發現, 主要的血清型也因地區不同而逐年變異。

二、致病機轉

輪狀病毒的複製主要在小腸的絨毛細胞內,但不影響胃和大腸的黏膜組織。病毒在腸細胞的細胞質中進行複製,並破壞腸細胞的運輸機制。損壞的腸細胞可能剝落到腸道後釋出大量病毒8, 已知病童在急性期所排出的糞便中約有100萬的病毒1。這些病毒可由糞便檢體檢驗發現。狀況較好的患者病毒的排出通常會持續2-12天,但狀況較差的患者則可能需時較久。

輪狀病毒引起的主要症狀為腹瀉,可能是因小腸的絨毛細胞受損後,被無吸收功能的未成熟腺窩細胞(crypt cell)取代,造成鈉離子和葡萄糖的吸收受阻。可能要花3-8週才能恢復正常功能。

三、流行病學

糞口傳染為最主要的傳染途徑,輪狀病毒感染的主要對象為是五歲以下的孩童,六個月大到兩歲的嬰幼兒是最容易被感染的年齡,流行高峰期在每年11月到次年3月。全世界每年約有2萬個孩童因感染輪狀病毒而住院,其中約有一半的人因此死亡9。台灣地區兒童的感染狀況,大都是來自就醫病童,而非挨家挨戶的調查,所以無法準確知道台灣兒童的感染人數,但是,輪狀病毒確實是兒童腹瀉住院的主因,目前已知因腹瀉住院的兒童有43%是因感染輪狀病毒所致9

四、臨床症狀

輪狀病毒的感染通常只侷限在小腸,但有少數報告指出也會感染其他部位,例如:呼吸道、肝臟、腎臟、淋巴結、甚至中樞神經系統1。感染後的潛伏期只有1~3 天,初期的症狀像一般感冒,包括喉嚨痛,頭痛、發燒,甚至出現咳嗽,流鼻涕等症狀,然後是腹痛、嘔吐(因為胃黏膜腫脹發炎而造成嘔吐)、經過 24~48小時後病毒再往下感染到腸道就會出現帶臭酸味的水瀉,甚至大便有血10。糞便大多呈現水樣,比較少出現黏液、血絲。

症狀通常持續 3~8 天。嘔吐只有在被感染的24小時內出現。在嘔吐及水瀉階段,若處理不當,容易引起脫水,甚至於休克、酸中毒,或死亡。脫水及電解質不平衡是造成死亡的主因11,12

輪狀病毒感染雖然大多是良性的症狀,但有時也會引發一些併發症如:抽搐、壞死性腸炎、無菌性腦膜炎、雷伊氏症候群、川崎氏症、溶血性尿毒症等13

五、治療與預防

感染輪狀病毒的病人多會自行產生抗體而痊癒。但有些病人卻會因嚴重脫水而死亡。輪狀病毒腸胃炎的治療主要是預防與治療脫水,其次才是維持營養。脫水的治療可以使用口服電解質補充液14,如果已發生嚴重脫水或因頻繁的嘔吐無法進食,則必須使用靜脈注射補充水分與電解質。

經過6~8小時急性期的禁食及水分電解質補充後,即可開始進食。只要充分禁食,讓腸胃休息。經過半天到一天的時間,無需藥物,病人自會停止嘔吐或腹瀉。超過12小時不進食不但會導致飢餓不適,甚至可能會延長腹瀉。輪狀病毒造成的腸黏膜傷害平均約要兩個星期才能復原,嚴重者甚至可達四至六週,所以這一段期間建議要改用低乳醣奶粉、或止瀉奶粉。病童家長易犯的錯誤是餵食牛奶,輪狀病毒會破壞腸道中的乳糖酶,造成乳糖不耐症,無法吸收牛奶中的乳糖。一旦餵食牛奶,會使腸道黏膜的破壞更形惡化,所以禁食牛奶是很重要的。另外輪狀病毒也會影響到腸道對於葡萄糖的吸收,此時最好也不要給患者喝葡萄糖水。

輪狀病毒是經由高度的接觸傳染來傳播,所以飯前廁後洗手是重要的預防步驟。故當處理完病童的排泄物時,需確實洗手,並避免生食與不潔的食物。病童所接觸的玩具也需定時清潔。臨床上有一些輪狀病毒感染的患者會同時出現雷氏症候群的情形,所以在治療時應避免使用Aspirin13

參、疫苗

一、 Rotashield®15

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圖三 RRV四價疫苗(Rotashield®)合成概圖。

取自 Umesh D. Parashar; Joseph S. Bresee; Jon R. Gentsch; and Roger I. Glass: Emerging infection diseases; Vol 4. Num 4 1998

Rotashield®為一種四價輪狀病毒疫苗(tetravalent rotavirus vaccine)於1998年8月問市。是經由恆猴輪狀病毒母株(rhesus rotavirus:RRV,G3)及人類病毒母株D(G1)、DS-1(G2)、ST3(G4)共同感染細胞所培養出來。所以就會產生DxRRV、DS-1 x RRV、ST3 x RRV,因此RRV-TV 就能預防由G1~G4血清型所引起的輪狀病毒感染。

建議嬰兒接種疫苗的方式為在2、4、6個月齡以口服方式投予。第一劑須在6週內完成接種,每劑投予間隔為3週。最後一劑需在出生後33週內完成接種。

在1998~1999年間有15個嬰幼兒在口服此疫苗後,發生腸套疊等副作用,其中有13個發生在口服第一劑之後;隨後發現接種疫苗後腸套疊(如表一)、嘔吐、血便、黑便、腹脹、嚴重急性腹絞痛的機率增加16,因此於1999年底惠氏藥廠回收所有流通於市面上的疫苗。

二、RotaTeq®17

為一種內含五種基因重置 輪狀病毒的活性口服五價疫苗。這些基因重置株的母株是由人及牛身上分離而得。其中外鞘蛋白(G1、G2、G3或G4)源自於人類輪狀病毒母株及牛輪狀病毒母株的吸附蛋白(P7[5])。第五種重置株則源自人類輪狀病毒母株的吸附蛋白(P1A[8])及牛輪狀病毒母株的外鞘蛋白(G6) 。可預防由G1~G4以及含有P1之G血清型輪狀病毒所引起的腸胃炎,需接種完整疫苗共三劑。嬰兒分別在2、4、6個月齡以口服的方式投予三劑,第一劑需在出生後6~12週內接種,每劑投予的間隔為4∼10週,最後一劑需在出生後32週內完成接種。

在完成疫苗接種後的第一個輪狀病毒流行季節期間,可有效預防74.0%血清型G1~G4所引起的腸胃炎。而重度輪狀病毒腸胃炎,其預防效果為98.0%。

在接種任一劑RotaTeq疫苗後42天內,觀察所發生的不良反應包括:體溫升高、嘔吐、腹瀉等18,在研究期間共有52個死亡病例報告,其中25個為RotaTeq接種者,最多的致死原因為嬰兒猝死症候群1

接種RotaTeq後並不會增加腸套疊的風險1。以71725位受試者分別給予RotaTeq及安慰劑,在每次接種後的第7、14及第42天進行監視,以確認可能的腸套疊病例,之後每隔6週監視一次,並持續一年 (自接種第一劑後算起)。就安全性的結果評估,接種任一劑後42天內所發生腸套疊的病例,有6例為RotaTeq接種者、5例為安慰劑接種者。在接種第一劑後一年內所發生腸套疊的病例,有13例為RotaTeq接種者、15例為安慰劑接種者,顯示RotaTeq並不會有升高發生腸套疊的風險1

三、Rotarix®19

為人類減毒型單價輪狀病毒疫苗。預防G血清型輪狀病毒所引起的腸胃炎。完整疫苗接種程序共需口服兩劑,最好在出生後6~16週開始接種, 並且必須在出生後二十四週內完成。兩劑間隔不得少於四週。

完整接種Rotarix後一歲以下,可有效預防87.1%血清型輪狀病毒腸胃炎,及95. 8%之嚴重輪狀病毒腸胃炎。

Rotarix的臨床研究中指出在接種疫苗後的不良反應如:嘔吐、腹瀉、脫水及低血容性休克,在疫苗接種組與安慰劑組之間差異性並不大。 接種第二劑之後,這些反應的發生率與嚴重度並未升高。

Rotarix接種後並不會升高腸套疊風險。一項以63225名受試者分別給予Rotarix與安慰劑來評估腸套疊的發生率指出,在接種疫苗31天內發生腸套疊的病例:第一劑為1例、第二劑為 5例;而安慰劑組分別為2例及5例。在接種疫苗後的一年內發生腸套疊的病例為4例,安慰劑組則為14例。顯示接種Rotarix後可些微減少腸套疊的發生。

四、禁忌症

對疫苗成分過敏或接種疫苗曾發生過敏反應者或患有慢性胃腸疾病者(包括未經矯正的先天性胃腸道畸形),皆不適合接種疫苗。

五、注意事項

如患有急性嚴重發燒性疾病者需延後接種。與口服polio疫苗需間隔兩週。若發生口服疫苗後嘔吐不必補服疫苗。

肆、結論

雖然台灣發生輪狀病毒腹瀉的案例比起第三世界國家已經少很多,但是因感染輪狀病毒所引起的急性腸胃炎常會讓許多家長措手不及,而目前尚無真正抗輪狀病毒藥物,因此最根本的方式應為預防勝於治療。輪狀病毒引起的腹瀉發生率可因輪狀病毒疫苗接種而減少感染率及疾病的嚴重度。目前疫苗的研發已有不少的成果,包括:RotaTeq®及Rotarix®。現今的研究皆指出接種輪狀疫苗後可有效改善疫情、且約可節省 87%的相關醫療支出。未來的研發尚可朝便宜、有效、方便接種的方向進行,以增加接種的普及性。

參考資料:

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表一 在1999年7月16日之前與之後接受RRV-TV(Rotashield®)疫苗發生腸套疊病例16

Characteristics

Spontaneous

Reports*(n = 15)

Stimulated

Reportsmissing image file (n = 83)

P Value

接種疫苗後至發生腸套疊的中位(平均)日數(Median (mean) interval in d from vaccination to onset of intussusception)

04.0 (09.7)

06.0 (20.7)

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從發生腸套疊至接到案例報告的中位(平均)日數(Median (mean) time in d from intussusception to receipt of report)

44.0 (54.0)

55.0 (77.8)

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投予每劑後發生腸套疊的案例(Intussusception after dose)

     

1

13 (87%)

59 (71%)

.63§

2

02 (13%)

17 (20%)

 

3

00 (00%)

07 (09%)

 

﹡: 1999年之前的案例, missing image file: 1999年之間與之後的案例, missing image file: Kruskal-Wallis test , §: Fisher's exact test