藥學雜誌電子報95期

No. 96
中華民國九十七年九月三十日出版

漫談尿毒症導致延長出血之治療


永康奇美醫學中心藥劑部藥師 陳蓉芳、陳麗芳

近年來尿毒症的病人有日漸增多的趨勢,因此應加以重視尿毒症導致出血的問題。在腎衰竭的病人中,大多會有尿毒症(uremia)及伴隨著出血的情形。腎衰竭病人進行一係列侵入性的行為,例如:手術、組織切片,及導尿管的放置時,則特別容易發生出血的現象。表一列出尿毒症出血的相關臨床症狀,其中可能會造成致命危險的有:心包膜填塞(pericardial tamponade),顱內出血(intracranial bleeding),及胃腸道出血(gastrointestinal bleeding)。其中,腎衰竭病人發生胃腸道出血的機率又比一般人高許多;經由統計顯示,上消化道出血是導致急性腎衰竭病人死亡的第二主因1。另外,尿毒症的病人若伴隨有血行動力學不穩,即有可能發生非常嚴重的出血,此時必需謹慎處理,否則將會有致命的危險性。

壹、尿毒症出血之病理學

在正常的生理學反應裡,若出現血管受損情形,即會立即出現局部血管收縮現象。初級凝血(primary hemostasis)為對血管受損產生暫時性之反應(數秒至數分);分為三個步驟:(1)血小板聚集(platelet adhesion)。(2)granule release。(3)血小板凝集(platelet aggregation)。此時血小板與von Willebrand因子(vWF)互相作用以形成初級塞子(primary plug),接著發生血小板活化與血管收縮,血流因而受限。

尿毒症的病人血小板數量通常會輕微的低於正常人。其中值得注意的是,在尿毒症病人的血管壁會產生較多的抗凝集物質prostaglandin I2;此外內皮細胞(endothelial cells)也會產生不正常且複雜的凝血第八因子(coagulation factor VIII)和vWF。vWF是一個很大的聚合物,它主要是負責adhesion process,雖然尿毒症的病人在血清中存在著高濃度或正常值的vWF,但大多數尿毒症的病人vWF皆有缺陷2。

表一 尿毒症出血之臨床症狀描述

瘀血、紫斑症、瘀斑

鼻出血

侵入性治療後出血(例如:手術、導管置放、切片)

出血性心包膜炎

出血性肋膜積液

胃腸道出血

顱內出血(例如:硬腦膜下血腫或蛛網膜下腔出血)

腹膜後的出血

(例如:自發性的或發生於侵入性放射線治療後)

自發性肝臟出血

眼睛出血

子宮出血

貳、尿毒症出血之診斷

經研究顯示:血中尿素氮值(blood urea nitrogen level),大於60mg/dL或血清肌酐酸值(serum creatinine level)大於6.7mg/dL,出血的時間會顯著的延長3。但有時候藥物也可能會延長出血時間,例如:高劑量的penicillins, cephalosporins,和一些會干擾血小板功能之抗生素,例如:penicillin G, carbenicillin, ticarcillin, ampicillim, moxalactam3。另外,propranolol和其它的β-adrenergic blockers也會輕微的造成血小板缺損,但目前機轉不明。Aspirin抑制cyclooxygenase enzyme,而抑制血小板的活化,它所造成的血小板抑制為不可逆的;延長出血時間存在約8~10天。Desmopressin可逆轉aspirin延長出血時間4。

參、防止尿毒症的出血

導致出血的原因可能為肝臟衰竭、或者是異常的凝血因子需要被矯正。如果在高危險群的病人裡,有出血時間延長之症狀,則需要在進行侵入性手術前,先給予desmopressin。對於尿毒症的病人術前一星期應避免給予aspirin和NSAID類的藥物5。

肆、治療尿毒症出血

一、透析(dialysis)

對於尿毒症出血的病人透析是最普遍的治療方式。其中,血液透析(hemodialysis)可以矯正大約30~50%尿毒症病人凝血時間延長的問題4,而腹膜透析(peritoneal dialysis),則較少產生凝血時間延長的情形3,4。

二、機械性加壓(mechanical pressure)

對於出血的部位,可加長加壓時間,如此一來可以更完全的防止出血情形。出血的部位如果可以提高,應高過頭部。床頭也應儘可能搖高,以降低中央靜脈壓。而較大的管路,像是透析導管(hemodialysis catheters),則不應該移除,因為若移除會產生一個大洞,則可能更易造成出血的情形2。

三、貧血的治療

尿毒症出血之病人若有貧血情形應給予治療。假如發生無法控制的出血情形,而導致嚴重貧血,則應立即給予輸血。但輸血時可能產生的危險因子有:(1)感染。(2)抑制凝血因子的產生,和免疫反應。(3)IgA不足而造成過敏反應。對於目前長期洗腎的患者,給予EPO是目前最常見的治療貧血之選擇3。

四、Desmopressin

根據研究顯示,desmopressin(1-deamino-8-D-arginine vasopressin)可改善75%慢性腎衰竭病人之出血延長情形4。另外,在大多數尿毒症患者其血漿中有較少或沒有存在vWF,其中vWF與凝血有著密不可分的關係6。由此可知,若能將尿毒症出血延長之病人,將其血漿中的vWF大量的置換或釋放出來,則會產生許多好處。Desmopressin可增加第八凝血因子和vWF,是屬於dose-dependent6。血液中vWF的增加和plasminogen activator增加是相似的;desmopressin並不會影響其它的凝血因子。當給予demopressin後,第八凝血因子會快速的表現出來,而vWF則需要30-60分鐘2。

雖然目前已知desmopressin可增加第八凝血因子、vWF和plasminogen activator,但其相關機轉仍不清楚。Desmopressin會產生輕微或無的血管收縮作用,但並不會造成血壓上升、子宮或胃腸道的收縮。Demopressin會產生血管收縮的情形,主要是和antidiuretic vasopressin (V1) receptors有關。另外,也有研究顯示:desmopressin會降低protein C的活化;但降低protein C的活化是否與改善尿毒症延長出血有關,目前仍不清楚7。

Desmopressin可由靜脈或皮下給藥,劑量為0.3μg/kg,或者給予鼻噴劑,劑量為30μg/kg。當病人有嚴重出血時,靜脈給予desmopressin是最適當的。Desmopressin使用於靜脈注射時,一般是稀釋於50mL的0.9% NaCl,輸注時間應大於30分。使用demopressin後,凝血時間縮短約2~4小時,但demopressin的作用時間僅6~8小時。雖然demopressin可以改善尿毒症病人之出血情形,但它的止血作用卻是短暫存在的2。

每12小時重覆給予desmopressin可能會造成藥效明顯減弱的現象 (tachyphylaxis)4。給予desmopressin的第3~4天藥效即會有減弱的現象。在歐洲常將demopressin和抗凝血劑合併使用,但相對的若加入抗凝血劑又容易會有血栓形成的危險。對於患有慢性腎衰竭的病人,在未洗腎前的這段時期,若使用demopressin易造成水份滯留,可能會造成鬱血性心衰竭的形成。

五、Cryoprecipitate infusion

輸注cryoprecipitate可增加第VIII凝血因子和vWF,對於尿毒症病人可縮短其出血時間5。然而,cryoprecipitate並非對所有延長出血之尿毒症病人皆有效。因此,一般而言cryoprecipitate建議使用於對demopressin無效之病人或者用於對demopressin為禁忌之病人。對於正在出血之病人,建議可使用cryoprecipitate十單位,輸注時間應大於三十分鐘。根據文獻指出,使用cryoprecipitate第1~12小時呈現最強之止血作用8。Cryoprecipitate為血液制劑,使用時可能會有一些危險因子,例如:輸血所引起的感染或過敏反應。

六、Conjugated Estrogens

近年來,conjugated estrogens常被使用於縮短出血之尿毒症病人。對於胃腸道出血或顱內出血或是一些重大手術之病人,其需要縮短出血時間時,即會考慮使用conjugated estrogens。學者由尿毒症之大鼠中研究發現,conjugated estrogens中的17β-estradiol對於矯正出血情形具有最佳活性9。尿毒症患者若使用conjugated estrogens時,其血漿中所測得的conjugated estrogens半衰期(half-life)很短,由此學者推測conjugated estrogens在止血的作用機轉可能是經由receptor mechanism進入細胞內來產生止血作用。Estrogens進入細胞內會和胞質溶膠(cytosol)具有高度的蛋白質結合率;因此estrogen-protein complex可經由translocated進入細胞核內。學者也於實驗中發現,若給予尿毒症之大鼠少量的tamoxifen (3mg/kg)或clomiphene (3mg/kg),此時再給予conjugated estrogens (12 mg/kg),則無法縮短出血時間9。儘管如此,estrogen是如何去矯正尿毒症之出血,目前機轉仍不明。現今有學者認為:尿毒症是因為荷爾蒙分泌減少而造成L-arginine製造不足,而L-arginine為NO的前驅物。尿毒症的病人體內所含的NO濃度較低,因而有較少的guanylyl cyclase刺激和較少的cGMP被產生。Guanylyl cyclase和cGMP可以增加TXA2和ADP的產生。而TXA2和ADP是形成血小板塊(platelet plugs)的重要促成因子。在臨床實驗中發現荷爾蒙療法可降低antithrombin III和protein S的濃度,並且可以增加第7因子(factor VII)的濃度。經文獻得知,不論是男性或是女性使用estrogen皆反應出安全,且有效的改善出血情形。Estrogen已被證實可有效的使用於尿毒症而導致血小板功能不全,而造成胃腸道出血的病人10。

連續注射五天conjugated estrogen (0.6mg/kg daily)是目前最推薦的治療療程。在第一次給藥後的第六個小時會有減少出血情形,使用至第5到第7天會開始產生最大的止血作用。由於其onset慢,所以其效力常常被低估。所以此治療方式較少被使用。當延長出血之尿毒症病人須要控制其出血時間時,可先給予快速作用的藥物,例如:desmopressin和cryoprecipitate並同時給予conjugated estrogen。

給予口服conjugated estrogens 50mg/ day,連續7天,也會產生止血的相同效果,但是於產生止血作用後之第四天,又會開始產生延長出血的現象,因此使用口服conjugated estrogens治療延長出血之尿毒症病人,效果不佳2。

七、Antifibrinolytic agents

Tranexamic acid可用來控制小手術的出血。對於蜘蛛膜下腔出血之病人,禁止使用tranexamic acid,因為可能會造成腦部水腫及梗塞的情形產生4。

八、Platelet transfusion

輸血小板僅使用於無法控制出血情形之尿毒症病人。因為血小板進入到尿毒症病人之體內,會變成不具正常功能的血小板,所以只有給予desmopressin、cryoprecipitate,和packed RBC後還未能有效控制出血之尿毒症病人,才會考慮輸血小板3。

伍、討論

對於尿毒症延長出血的病人若要進行手術或是進行侵入性檢察時,需要特別注意。尿毒症的病人為何容易有延長出血的情形,此病理機轉,目前並未全部了解。現今被認為會造成尿毒症病人延長出血的主要原因為:(1)血小板複合體(complex platelet)的功能不全。(2)正常的血小板和血管壁會互相影響。另外,vWF的缺乏也被懷疑是造成延長出血的原因之一。在大多數的案例裡,血液透析可以治療病人尿毒症,但無法矯正其出血的情形。對於延長出血之尿毒症的病人,給予desmopressin, cryoprecipitate, conjugated estrogens, antifibrinolytic agents,不但可以矯正其出血的情形,還可以改善其貧血的症狀2。

參考資料:

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10. Hedges SJ, Dehoney SB, Hooper JS. Evidence-based treatment recommendations for uremic bleeding. Nat Clin Pract Nephrol. 2007; Mar ; 3: 138-53. Review.