藥學雜誌電子報95期

No. 96
中華民國九十七年九月三十日出版

淺談我國MDR抗結核計畫


衛生署胸腔病院藥劑科藥師 柯博文

壹、前言

多年來,由於結核病之傳染途徑為飛沫傳染,加上台灣地狹人稠,民眾對於結核病長年戒慎恐懼,使得該疾病始終無法根除。有鑑於此,自民國八十三年起至民國九十八年,行政院衛生署核定實施三期「加強結核病防治方案五年計畫」,並且綜觀過去執行成效以及未來世界性結核病之流行趨勢,在多方衡酌、廣納各界建議之後,行政院衛生署又於民國九十三年正式提出「結核病十年減半全民動員計畫」,期望能有效控管結核病,使人民免於疾病之苦。

貳、MDR計畫緣起

為徹底落實「結核病十年減半動員計畫」,疾管局於民國九十五年委託衛生署胸腔病院推行第二線抗結核藥物發放及管理,以瞻前顧後的預防前提下,有效管理第二線抗結核藥物,避免因抗結核藥物的使用不當,增加MDR個案產生。並在計畫後送階段亦以關懷員角色介入病患出院治療過程,持續追蹤MDR病患的就診情形,期望病患能不間斷地完成結核病之療程。

一、MDR計畫的團隊組織

自民國九十六年五月起,行政院衛生署疾病管制局為首,劃分出以台北區市立萬芳醫院、北區衛生署桃園醫院、中區衛生署台中醫院、東區防癆協會、南區衛生署胸腔病院為首等五大團隊,共同組成「MDR醫療照護團隊 (MDR medicare system) 」(表一)。

除MDR計畫施行,另有行政院疾病管制局委託衛生署胸腔病院執行之「代發全國抗結核二線藥計畫」齊頭並進,涵蓋縣市大於MDR計畫團隊,以疾管局第一、二、三、四、五、六各分局統籌包括離島地區等各級醫療院所提出之抗結核藥物申請單,申請單經由各分局核准後,再由分局窗口傳真至衛生署胸腔病院協助代發藥物,兩項計畫互相彌補不足之處,將範圍擴及全國各鄉鎮縣市。

二、MDR計畫作業申請流程

1. 各MDR合作醫院填寫申請單,檢附使用二線藥監測調查表及個案治療卡,向各地區MDR團隊聯絡窗口申請。若為初次申請者,應檢附病歷摘要及X光、痰液檢查報告。

2. 符合申請抗結核二線藥物條件:(1)凡是對抗結核一線藥有副作用並考慮使用二線藥者。(2)依藥物感受性試驗,對抗結核一線藥(isoniazid及rifampicin)產生抗藥性者。(3)不含非結核分枝桿菌患者。(4)原本為多重抗藥性結核個案。

3. 經由團隊審核醫師初步審核後,於二線藥物申請單上簽註意見及是否同意給藥。若團隊審核醫師不同意給藥,須由各地區MDR團隊之聯絡窗口電話回覆申請醫院,雙方溝通後予以醫囑修正。

4. 申請單一旦經由團隊醫師審核後同意給藥,立即寄發藥物。第一次申請藥物不得超過一個月份,第二次申請藥物始得領用一個月以上,三個月以下之抗結核二線藥物。

5. 針對一次領用超過一個月藥物之個案,仍須每月將個案之治療卡交由原醫師核閱。每個個案從開始用藥至結束,盡可能由同一位醫師審核,俾便掌握及追蹤其病情。

6. 申請疾病管制局免費抗結核二線藥,不得重複向健保局申請給付。

參、MDR TB發生原因

多重抗藥性結核是指對治癒結核病人過程中,對兩種抗結核的一線治療藥物isoniazid (INH) 及rifampicin (RMP) 出現抗藥性1,2。雖然結核病人出現多重抗藥性的原因複雜,但絕大多數的原因是人為造成,例如醫療提供者不適當的處方、病人服藥順從性不佳、治療流程不當中止等等,這些人為因素無庸置疑可以憑藉你我力量克服,MDR計畫的施行也正背負這樣的使命,期望能夠眾志成城。

肆、MDR計畫的藥物治療

目前MDR計畫中所發放的抗結核二線藥物共有九種,分別如下詳述。

一、 Prothionamide (Tubax;簡稱TBN)250mg

(一)、藥理作用

對結核菌和其他非結核分枝桿菌之抑菌、殺菌作用,取決於藥物的濃度和菌株的種類。胃腸道吸收快分佈廣,可透過血腦屏障,半衰期比INH短。當第一線抗結核藥物無效時,與其他抗結核藥物合用,可治療多重抗藥性結核病和肺外結核。

(二)、治療劑量

成人口服每日500~750mg(15~20mg/kg/day),藥物最大劑量1gm/day,一次或分次服用,必要時從小劑量開始。

(三)、副作用

主要為胃腸不適,合用制酸劑可減輕症狀。20~30%病人可能發生肝功能障礙,因此肝功能不全和糖尿病病人慎用。

二、 Para-aminosalicylate (PAS) 500mg

(一)、藥理作用

具有抑制結核菌作用,口服吸收快而完全,腦膜炎患者可在腦脊髓液中達到治療濃度,特點是結核菌對本藥的抗藥性發生率較低,但單獨使用的療效較差,必須與其他抗結核藥物使用,以加強療效並延緩抗藥性的發生。

(二)、治療劑量

成人口服每日8,000mg~12,000mg/day,每次約4,000mg,每日三到四次,飯後服用。兒童使用劑量為200~300mg/kg/day。

(三)、副作用

PAS對胃腸道反應較大,可加服少量制酸劑、腸溶片緩解不適。偶有肝毒性、過敏性皮膚炎、關節痛等。

三、Levofloxacin(Cravit)500mg

(一)、藥理作用

屬新Fluoroquinolone類藥物,能在巨噬細胞內濃縮,抑制核菌DNA gyrase,與RMP及INH有協同作用,具殺菌性。與其他抗結核的主要藥物無交叉性,治療多重抗藥性結核病時,和Aminoglycoside同為首選藥物。必須搭配多種其他抗結核藥才能奏效,若單獨使用於治療結核病,很快就會引發抗藥性。

(二)、治療劑量

500~1000mg/day。

(三)、副作用

胃腸不適、全身倦怠、過敏性反應、皮膚搔癢。可能會出現光敏感性、心律不整等。

四、Moxifloxacin (Avelox) 400mg

(一)、藥理作用

與Levofloxacin (Cravit) 同屬新Fluoroquinolone類藥物,能抑制結核菌DNA gyrase。必須搭配多種其他抗結核藥才能奏效,若單獨使用於治療結核病,很快就會引發抗藥性。

(二)、治療劑量

400mg/day。

(三)、副作用

過敏性反應、皮膚搔癢、光敏感性、心律不整、頭痛頭暈、腸胃不適等。

五、Cycloserine 250mg

(一)、藥理作用

抑制結核菌生長,與其他抗結核藥物沒有交互抗藥作用,用於治療抗藥性結核菌,或暫時與其他非肝毒性藥物合用,治療併發急性肝炎之結核 病人。

(二)、治療劑量

成人10~15mg/kg/day,最多1000mg/day;口服500mg/次,每日二次。兒童每次50mg/kg,每日二次。每日服用劑量大於500mg時容易出現副作用。

(三)、副作用

主要為中樞神經系統毒性,甚至有自殺行為產生,精神病患者忌用。另有皮疹、發熱、白血球減少等副作用情形。

六、Streptomycin (SM) 1gm

(一)、藥理作用

對細胞外鹼性病灶中之結核菌具殺菌性,適用於間歇性治療。主要經由腎臟排泄,不易通過血腦屏障,對結核性腦膜炎療效較差,但對浸潤性肺結核、粟粒性結核等活動性肺結核療效較好。

(二)、治療劑量

成人每日劑量15mg/kg,以肌肉注射方式給藥。兒童每日劑量20mg/kg,最大劑量1gm。

(三)、副作用

具有耳毒性或聽力障礙,腎毒性亦偶而發生,腎功能障礙或同時使用腎毒性藥物之患者,會增加腎毒性機會。高齡病人用藥時最好先檢查聽力與平衡功能,累積劑量最好不超過120gm。

七、Kanamycin (KM) 1gm

(一)、藥理作用

同SM,抗結核菌的效力較弱,僅做為二線藥使用,用於再治療或產生抗藥性之病人。

(二)、治療劑量

成人劑量每日最多1gm(15mg/kg)肌肉或靜脈注射,應與其他兩種以上抗結核第二線藥物合併使用。

(三)、副作用

腎臟毒性;注射部位常出現吸收不全或疼痛、結節情形。對聽神經有毒性,使用時需注意有無頭暈耳鳴、聽力下降,當出現此類症狀須立即停藥,否則會引起持久性頭暈而影響正常活動,更甚者變成不可逆性耳聾。

八、Amikacin 250mg

(一)、藥理作用

同SM,抗結核菌的效力較弱,僅做為二線藥使用,用於再治療或產生抗藥性之病人。

(二)、治療劑量

成人劑量每日最多1gm(15mg/kg)肌肉或靜脈注射,應與其他兩種以上抗結核藥二線藥物合併使用。

(三)、副作用

注射部位常出現吸收不全或疼痛、結節情形。對聽神經有毒性,使用時需注意有無頭暈耳鳴、聽力下降,當出現此類症狀須立即停藥,否則會引起持久性頭暈而影響正常活動,更甚者變成不可逆性耳聾。

九、 Rifabutin (Mycobutin;簡稱RBT) 150mg

(一)、藥理作用

Rifamycin的衍生物,在不影響RNA或蛋白質合成的情形下,能抑制胸腺嘧啶攝入至細菌的DNA中,其作用機轉與RMP不完全相同。在體外及動物實驗中,Rifabutin對M. kansasii、M. tuberculosis、M. marinum、M. xenopi、M. haemophilum及M. avium complex比RMP更有活性,也能作用於一些抗RMP的菌株。口服Rifabutin六小時後,藥物在肺中濃度比血液濃度高5~10倍,雖然藥物由肝臟代謝,但對肝功能異常的病人仍能應用,不會加重INH對肝的毒性。兩種主要的代謝物31-OH RBT與25-deacety1 RBT皆對結核菌具有活性,半衰期12~18小時,適合間歇式給藥。

(二)、治療劑量

每天5mg/kg劑量(最高劑量300mg),其療效與每天10mg/kg劑量(最高劑量600mg)的RMP相當。服用抗病毒劑之愛滋患者,若感染RMP或RBT敏感型M.tuberculosis,建議使用RBT取代RMP。

(三)、副作用

腸胃不適、肝毒性、白血球降低。高劑量RBT或與fluconazole、clarithromycin、protease inhibitors併用時,可能造成單側或雙側葡萄膜炎 (Uveitis),若立即停藥可緩解,因此不建議兒童及孕婦使用。

實際上,根據International union against TB and lung disease working group (IUATLD)發表的多重抗藥性結核治療指引,第一次接觸二線藥治療的MDR病人,其治療團隊必須以專科醫師為中心,並且嚴格控管二線藥使用。用藥前,醫師務必取得該病患詳細的過去病史及處方用藥摘要,以INH及RMP做藥物敏感試驗,確立病人為多重抗藥性結核病後,評估該病人對KM及Ofloxacin的藥物敏感性。投予藥物時,採用三到四種多重組合式投藥,精密監督治療過程,用藥時注意藥物之間是否出現交叉抗藥性3。

目前我國結核病藥物治療採用多重組合式投藥,因此療程中常須以病患體重為基準,精密調整藥物的劑量和評估藥物品項增減,才得以降低藥物不良反應與交互作用之機會。臨床醫師必須仔細評估病患過去藥物治療史、細菌學檢驗結果及胸部X光檢查的變化,根據藥物試驗和臨床生理檢查、病患用藥反應的結果,選擇適當的抗結核藥物9。

使用二線藥物常見的副作用有皮膚過敏、肝腎功能不佳、視力異常、腸胃不適等等,由於結核病治療採用多重式藥物投予,只從臨床症狀很難判定為何種藥物引起,唯一的辦法就是停藥,若症狀在二十四小時內緩解,則應開始進行藥物減敏試驗,從過敏反應機率最小的藥物開始,使用小劑量測試性給藥,觀察是否會誘發相同的過敏反應。若是減敏治療過程較長時,最好併用至少兩種二線藥,以免導致抗藥性的發生9。

伍、MDR計畫的後續追蹤

結核病的治療期漫長,且治療關鍵在於持之以恆的就診服藥,因此為了能夠有效追蹤MDR患者的治療情形,疾管局於民國九十五開始訓練加強性都治計畫之「關懷員」投入結核病防疫體系,執行「送藥到手、服藥到口、吃完再走」的病患服藥追蹤方式。

一旦發現新的結核病案例,由醫療院所立即通報當地衛生所,建立結核個案的醫療資訊網,以利加強性都治計畫的推行,並且交由關懷員執行掌握結核病患定期服藥的藥物順從性,從人本態度出發實地拜訪病患,將藥物送至病患家中,確認病患確實服用藥物。政府用小小的關懷舉動,讓病患在治療的過程中感受到心理力量的支持,相對地使病患產生正面積極的治療態度,願意定期就診不中斷,不僅更可以確認病患藥物服用情形,還能藉此提升結核病患資訊網絡的正確性。

陸、都治計畫目前執行狀況

在MDR計畫中,大致上可分為申請藥物流程,以及追蹤結核病個案治療情形兩大部分,其用意在於確實提高結核病治癒率。利用管理第二線抗結核藥物,瞻前顧後地掌握多重抗藥性結核病的發病率,並以MDR關懷員依照結核病通報案例之地區,全面性予以監督病人服藥勤務。兩部分對於結核病的防治均具備相當重要性,是提供結核病預防、治療的強力後盾。

根據行政院衛生署統計室公佈之九十五年國人主要死因統計資料,排名第十三順位的結核病死亡數832人,九十四年結核病死亡數970人,顯見九十五年結核病死亡數較九十四年減少138人,下降情形為國人前十五大死因中降幅最大的疾病11。

除結核病死亡率明顯下降外,在結核病發生率部份,根據疾病管制局統計室資料顯示,九十四年結核病個案數為16,472人,九十五年結核病個案數為15,487人,九十五年結核病個案數相較於九十四年減少了985人,結核病個案數降低了6%。目前台灣有二十五個縣市納為都治計畫涵蓋區,痰塗片陽性結核病個案的都治計畫執行率已達90.5%,病人在結核病都治關懷員之監督下按時服藥,已有效降低結核病死亡率,也因良好的藥物控制,限制結核菌之傳播,以致結核病新案數降低,顯見全力推動之結核病專案都治計畫奏效11。

柒、結論

除了多重抗藥性結核病,目前也已出現廣泛抗藥性結核病 (Extensively Drug-Resistant Tuberculosis;簡稱XDR TB)案例。事前預防永遠勝於事後治療,現今社會的醫療科技進步,但是卻因為許多人為因素使得疾病出現抗藥性,讓治療過程變的漫長難熬,甚至造成家庭社會成本負擔。衛生署統整政府機關與民間醫療團體的力量,推行MDR抗結核計畫,即使計畫才剛起步不久,但是成效已經慢慢顯現,證明投入大量人力與時間精力不是白費。

除了MDR計畫努力推行,身為醫療份子的你我更應該有所體認,戴口罩以截斷結核病之傳染途徑,保護自己也保護別人,小小舉動同樣在為這份土地盡心盡力,只要願意多一份努力,這塊土地就能期望更美好。

參考資料:

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表一 本表所列合作醫院名單至96年12月底止

區域

醫療團隊

合作醫院

台北區

台北市立萬芳醫院團隊

台北市立萬芳醫院、馬偕醫院、衛生署台北醫院

台北市立聯合醫院和平院區

北區

衛生署桃園醫院團隊

衛生署桃園醫院及新屋分院

衛生署新竹醫院、衛生署竹東醫院

中區

衛生署台中醫院團隊

衛生署台中醫院、衛生署南投醫院

衛生署苗栗醫院、衛生署彰化醫院

衛生署草屯療養院、衛生署豐原醫院、台中榮民總醫院

中山醫藥大學附設醫院、中國醫藥大學附設醫院

南區

高高屏區

衛生署胸腔病院團隊

衛生署胸腔病院、衛生署屏東醫院、衛生署台南醫院

衛生署旗山醫院、衛生署嘉義醫院、高雄市立民生醫院

輔英醫院、高雄榮民總醫院、嘉義灣橋榮民醫院

成功大學醫學院附設醫院(含斗六分院)

東區

防癆協會團隊

慈濟醫院、門諾醫院、台東馬偕醫院

衛生署花蓮醫院、衛生署台東醫院、鳳林榮民醫院