摘要

ADHD(Attention-Deficit /Hyperactivity Disorder)在台灣的盛行率為7.5%，為兒童青少年階段常見的情緒行為疾患。刺激性藥物一直是治療的首選藥物，其中又以methylphenidate(Ritalin)最常用，可明顯改善核心症狀；但是某些病人可能對刺激劑沒有療效反應，且不良反應有失眠、食慾降低、胃痛、頭痛、緊張與易怒等，並有潛在性的生長抑制及臉部抽搐(tics)，因此提供其他的藥物治療有其必要性。

Atomoxetine為選擇性正腎上腺素再回收抑制劑，是唯一通過FDA核准治療ADHD之非刺激劑與非管制藥物，無失眠問題，但有胃腸不適、疲倦、暈眩、口乾及輕微增加心跳速率和血壓等不同的副作用。Atomoxetine可用於ADHD患者對刺激性藥物無反應或無法耐受刺激性藥物副作用，及併有抽搐、焦慮和憂鬱之症狀。Atomoxetine起始作用雖較慢，但不會成癮，為過動疾患在藥物治療上提供了另一種選擇。

關鍵字：

Atomoxetine、非刺激性藥物、過動疾患、ADHD、methylphenidate、臉部抽搐

壹、前言

一般來說，活潑好動的小孩較討父母歡心，但若過動成闖禍專家，卻是父母親的"大麻煩"，而心中更是害怕他會不會是個"馬達小子"一過動兒。過動兒在醫學上稱注意力缺失/過動疾患(Attention-Deficit /Hyperactivity Disorder, ADHD)，是指無法適當保持注意力及有過動及衝動的表現，而這種症狀必須至少持續六個月，已達適應不良並與其發展水準不相稱的程度，並有証據顯示對社會、學業、或職業功能存在著臨床重大損害，而且必須出現在兩個以上的場合，如學校(或工作)及家裡。症狀必須無法以其他精神疾病解釋。台灣ADHD的盛行率為 7.5%，為兒童青少年階段常見的情緒行為疾患¹。

刺激性藥物(興奮劑)一直是治療ADHD的首選藥物，其中又以methylphenidate (Ritalin)最常用，可明顯改善核心症狀。但是某些病人可能對刺激劑沒有療效反應，另外methylphenidate不良反應有失眠、食慾降低、胃痛、頭痛、緊張與易怒等，並有潛在性的生長抑制及臉部抽搐(tics)，因此提供其他的藥物選擇有其必要性。

類抗抑鬱劑Atomoxetine於2003年經美國藥物食品管理局(FDA)核准用於成人及兒童ADHD，2007年在台灣許可上市，同年5月中央健保局納入注意力不全過動症治療藥品予以給付。Atomoxetine的使用在療效及耐受性皆表現良好，但建議在開始治療前及治療期間應評估心跳速率及血壓，且於治療期間也須監測生長情形，包括身高與體重²。無疑地，新藥的誕生 - atomoxetine為過動疾患在藥物治療上提供了另一種選擇。

貳、藥理分類

臨床上治療ADHD的藥物大致可區分為刺激性藥物及非刺激性藥物兩大類。刺激性藥物為methylphenidate(MPH)異構物和安非他命；非刺激性藥物則包括atomoxetine, bupropion, modafinil, venlafaxine, clonidine, guanfacine, tricyclic antidepressants，及monoamine oxidase inhibitors等；而atomoxetine是FDA唯一核准非刺激性藥物用於六歲(含)以上兒童、青少年及成人ADHD。

Atomoxetine為選擇性正腎上腺素再回收抑制劑(Selective Norepinephrine Re-uptake Inhibitor,SNRI)³，化學結構(圖一)。

類似fluoxetine，無濫用之疑慮，為非管制藥物。其抗鬱作用不大，但可用於ADHD患者對刺激性藥物無反應或無法耐受刺激性藥物副作用，及併有抽搐、焦慮和憂鬱之症狀。Atomoxetine可有效地治療兒童、青少年及成人ADHD之核心症狀(注意力缺損、過動及衝動)^4-6。數個長期臨床研究報告顯示可改善受損功能，及有較佳的生活評量和安全性²。當ADHD患者併有焦慮和憂鬱症狀時，atomoxetine是起始藥物治療的極佳選擇⁷。

參、作用機轉

Atomoxetine，R(-)異構物，為選擇性正腎上腺素再回收抑制劑(SNRI)，可選擇性阻斷突觸前正腎上腺素(noradrenaline,簡稱NA)再回收傳輸體 – 降低對多巴胺及血清素神經傳導物質轉運蛋白或受器的親合力並增加突觸間隙正腎上腺素的濃度，因此能加強神經化學物質向前傳導。Atomoxetine結合於腦中含正腎上腺素神經元分布區域；因腦前額皮質區控管記憶及注意力，故當atomoxetine提高前額皮質正腎上腺素濃度時，便可加強記憶及注意力，這正是atomoxetine應用於ADHD患者的療效機轉⁸。

肆、臨床試驗

在台灣為評估atomoxetine之療效與安全性，對106位6-16歲ADHD患者進行雙盲臨床試驗。隨機服用atomoxetine(n=72)與安慰劑(n=34)六週後，進行評量比較。結果呈現atomoxetine明顯較安慰劑降低ADHD相關症狀，副作用主要為食慾降低(36.1%)及噁心(16.6%)，故atomoxetine在治療ADHD上是安全且有效的⁹。

一項針對492位罹患ADHD兒童進行6週雙盲試驗、以ADHD- RS(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale)評量證實atomoxetine與緩釋型Methylphenidate療效相當，小幅差異不具臨床意義¹⁰。

某一臨床試驗為評估atomoxetine三種不同的劑量(0.5mg/kg/day、1.2mg/kg/day、1.8mg/kg/day)之療效與生活品質，採隨機取樣與安慰劑作比較。297位8~18歲兒童和青少年ADHD病患，持續8週，針對ADHD症狀、情感症狀及社會、家庭功能進行評量，結果均顯示3種劑量均優於安慰劑，過動症狀的改善與機能表現，例如病人自尊、學習、行為與社交等精神社會能力，和藥品劑量呈現正相關，藥品不良反應頻率在不同劑量之間沒有差異，並且病人對高劑量的耐受力良好，小於5%因藥物不良事件退出試驗¹¹。

Atomoxetine在預防復發ADHD之臨床試驗，為期12週治療，持續監測9個月症狀反應，atomoxetine是優於安慰劑¹²。對於成人ADHD臨床試驗，採用隨機、雙盲為期10週，以Conners`Adult ADHD Rating Scale評量，結果顯示在降低注意力不足及有過動及衝動症狀上明顯優於安慰劑，顯現確定療效且無濫用之疑慮⁶。

伍、藥物動力學

Atomoxetine口服後吸收良好，服藥後1-2小時左右可達最高血中濃度(Cmax)。一天只需服用一次(亦可調整為一天兩次，早上與下午或黃昏各服一次)，起始兩週之劑量為0.5mg/kg，之後再調整為臨床反應劑量1.2~1.4mg/kg或至最高劑量100mg/day，臨床試驗安全性可至1.8mg/kg⁴。Atomoxetine可單獨或與食物併服。

Atomoxetine穩定狀態之分佈體積為0.85L/kg。Atomoxetine排除方式主要是經由cytochrome P450 2D6(CYP2D6)酵素途徑進行氧化代謝及之後的葡萄糖醛酸化作用(glucuronidation)。因代謝能力而有差異，atomoxetine的半衰期約為5~22小時不等。Atomoxetine不會抑制或誘發CYP2D6代謝途徑，但與CYP2D6的強抑制劑，如fluoxetine、paroxetine或quinidine併服時，必須調整劑量¹³。

Atomoxetine可能會對血壓產生作用，與升壓劑併服時應非常小心。另atomoxetine不宜與單胺氧化脢抑制劑(MAOI)合併服用，或在停用MAOI後兩星期內服用。Atomoxetine和MAOI併用時，會有嚴重、有時甚至致死的反應(包括高熱、僵直、肌肉痙攣、可能伴有生命象徵急速變動的自律神經不穩定、激躁及精神錯亂等)。

陸、副作用

Atomoxetine最常見的不良反應為胃腸不適、噁心或嘔吐、食慾降低、頭痛、疲倦、暈眩、口乾及輕微增加心跳速率和血壓。副作用通常屬於輕度至中度，且多為暫時反應，一般都與劑量調整速度過快有關。少數較重大的不良反應有肝毒性及增加自殺意念。服用atomoxetine後體重可能會減輕，倘若病患的身高與體重未如預期，醫師可更改atomoxetine的治療。由於上市時間較短，故atomoxetine長期使用之安全性資料仍嫌不足。

柒、與其它ADHD治療藥物之比較

Atomoxetine與刺激性藥物比較，在開始作用時間上明顯較長，服藥後大約一週出現療效，症狀減輕則須要2星期後。短效及長效型methylphenidate起始作用較快，約服藥後0.5~2小時；但其列為管制藥，因恐有濫用之虞，且仍有失眠、食慾降低、胃痛、頭痛、緊張與易怒等副作用，並有潛在性的生長抑制及臉部抽搐。短效型methylphenidate，因一天須服用多次，服藥配合度差，每日最後一次服藥須在中午，以降低失眠發生；長效型藥物(如Concerta) 可克服此缺點。Atomoxetine亦一天服用一次，可提供全天持續性療效，無失眠問題，但有不同的副作用，可用於ADHD患者對刺激性藥物無反應或無法耐受刺激性藥物副作用¹⁴，及併有抽搐、焦慮和憂鬱之症狀。Atomoxetine不會造成抽動性疾患或妥瑞氏症(Tourettes)惡化。

Dextroamphetamine亦為刺激性藥物，價格較atomoxetine便宜，副作用為失眠、食慾降低、體重下降、頭痛、緊張、血壓上升及脈搏加速，須早上給藥以避免睡眠障礙。

三環抗鬱劑(TCA)，例desipramine在低劑量(10-25mg qid)即對ADHD治療有益，但作用時間較atomoxetine慢，須服藥4週後才有作用，且有心臟毒性的顧慮，須監測治療濃度及ECG。

Bupropion有研究顯示對併有行為及認知問題之ADHD病患及成人ADHD治療也有效。治療兒童ADHD劑量為3-6 mg/kg/day分次給予。副作用為失眠、頭痛及增加抽搐風險，癲癇及暴食症患者禁用，且須服藥4-5週後才有作用。至於其他抗鬱劑如SSRI、venlafaxine等亦可用於治療ADHD。

Clonidine亦可用於ADHD治療上，特別是有明顯的過動行為；單一clonidine療效較差，可與刺激性藥物併用，降低刺激性藥物副作用及促進刺激性藥物在治療過動之療效。然clonidine有顯著心血管副作用，有報告指出與atomoxetine合併治療ADHD，可降低clonidine劑量。

Modafinil經美國藥物食品管理局核准用於嗜睡症(narcolepsy)，有研究指出可治療ADHD。Atomoxetine與modafinil均不作用在多巴胺(dopamine)系統，故無濫用之虞。Modafinil作用在活化腦中histamine，較atomoxetine及amphetamine不會引起心血管和體重變化，最常見的副作用為頭痛及偶而輕微腸胃不適及失眠，但有報告指出會發生Stevens-Johnson syndrome，使用時須留意安全性。Modafinil為誘導CYP3A3/4作用劑，劑量為300-400mg/day。以下再將數個各藥比較以附表(表一)呈現，以供參閱。

捌、結論

ADHD兒童(過動兒)由於在成長過程中有注意力、衝動 、學習及協調不良等問題，因此會造日後受教育困難，及工作時易被開除或更換工作和易發生意外及離婚等社會問題，一旦出現問題，須提早接受治療。在治療上，目前普遍使用的藥物是methylphenidate，但列為管制藥，恐有濫用之虞，且有失眠、潛在性的生長抑制及臉部抽搐等副作用。Atomoxetine為非刺激劑及非管制藥物，無失眠問題，可用於ADHD患者對刺激性藥物無反應或無法耐受刺激性藥物副作用，及併有抽搐、焦慮和憂鬱之症狀。Atomoxetine起始作用雖較慢，但不會成癮濫用。

Atomoxetine為ADHD藥物治療上，提供了另一種選擇，然對於ADHD兒童合宜的教育方式及心理與行為治療更是重要，而父母的關懷更是不可或缺的良藥。願每位過動患者，都能像美國游泳巨星飛魚 - 菲爾普斯（Michael Phelps），擺脫罹病陰霾，找出自己璀璨的天空。

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