摘要

牙齦過度生長(Gingival Overgrowth；以下簡稱GO)是指牙齦上皮組織或結締組織(connective tissue)的細胞不正常的過度增殖，使牙齦組織呈現擴大的狀態。GO除了會影響口腔美觀外，還會危害口腔衛生而增加感染的機會，嚴重者甚至造成牙齒的掉落。導致GO形成的有關因素包括：遺傳、疾病、藥物的使用……等，藥物的使用是最常見但卻也最容易被忽略的因素。其中的phenytoin、cyclosporin與calcium channel blockers(以下簡稱CCBs)是藥物引起GO的典型代表。

Phenytoin、cyclosporin與CCBs引起GO的病理機轉目前尚未十分清楚。可能的假說包括：(1)抑制intracellular calcium flux，阻礙牙齦纖維母細胞(gingival fibroblast)對膠原(collagen)進行吞噬作用，造成collagen代謝受阻形成蓄積，而使牙齦組織容積呈現擴大與纖維化(fibrosis)的現象。(2)刺激牙齦纖維母細胞、巨噬細胞與淋巴細胞過度分泌細胞激素(cytokine)/生長因子(growth factor)，其中的interleukin-1ß (IL-1ß)是啟動發炎反應的主要介質，使牙齦組織呈現發炎的狀態；而transforming growth factor-ß1(TGF-ß1)的分泌增加會導致牙齦上皮組織與結締組織connective tissue growth factor(CTGF)的過度表現，使牙齦組織呈現纖維化。

牙齦發炎(gingival inflammation)是phenytoin、cyclosporin與CCBs導致GO的主要危險因子，而牙齦發炎大部份源自於不良的口腔衛生保健習慣。醫師在開立處方之前，建議替病患進行口腔健康狀態的評估。如果無法避免使用上述藥物，醫師與藥師應告知病患每三~六個月定期進行口腔健檢並培養正確有效的口腔衛生保健習慣以預防或延緩GO的發生。

降低劑量或停用可疑藥物的必要性雖然目前尚未有一致性的定論，但確是可以讓GO程度減輕的最有效方法，特別是當過度生長的牙齦已經覆蓋牙齒表面積超過三分之一時更是如此。對CCBs而言，建議以其他非CCB類的藥物作為治療心血管疾病的替代選擇；對cyclosporin而言，降低cyclosporin的劑量是緩解GO的一種方法，若因此影響移植病患的病情控制，可考慮以tacrolimus作為替代藥物的選擇；對phenytoin而言，可以選擇lamotrigine、topiramate、valproate與vigabatrin之外的藥物作為癲癇發作的替代治療，如替代藥物的療效不佳或使用者無法耐受其副作用，可考慮以降低phenytoin劑量合併其他抗癲癇藥物的治療方式來處置。

經由了解phenytoin、cyclosporin與CCBs導致GO的相關訊息，希望臨床上使用時，能對此不良反應有所認知，採取預防措施並能及早發現及處置，避免發生嚴重併發症，以確保病患的用藥安全。

關鍵字：

gingival overgrowth、gingival fibroblast、gingival connective tissue、collagen、interleukin-1ß、connective tissue growth factor、fibrosis

壹、前言

牙齦過度生長是使用phenytoin、cyclosporin與calcium channel blockers常常被忽略的藥物不良反應，除了會影響美觀，還會危害口腔衛生而增加感染的機會，嚴重者甚至造成牙齒的掉落。由於這三類藥物分別是治療癲癇發作、預防移植後器官排斥與治療心血管疾病的主流藥物，使用極為頻繁，因此無論是醫療人員或藥物使用者應該對這三種藥物產生牙齦過度生長的相關訊息有所了解，採取預防措施，並能在不良反應發生時可以及時的認知與處理，以避免嚴重併發症的發生。

貳、牙齦過度生長簡介

牙齦(gingiva)是一種以刀緣般緊密附著於牙齒齒頭部位的組織(圖一)¹⁰；牙齦與牙骨質(cementum)，牙周韌帶(periodontal ligament)、齒槽骨(alveolar bone)合稱為牙周組織(periodintal tissue)，能使牙齒緊密固著於顎骨(jaw bone)上。健康的牙齦(圖二)⁹呈粉紅或珊瑚色(依種族與膚色而有所不同)、堅實富彈性、平滑有光澤。牙齦主要構造包括上皮組織(epithelial tissue)與結締組織(connective tissue)；上皮組織含有角質化的細胞，可以對抗咬合時的壓力及外來的刺激；結締組織主要由纖維母細胞(fibroblast)與富含膠原(collagen)的細胞外間質(extracellular matrix)所組成，在牙齦組織形成與代謝過程中扮演重要的角色¹。

 

牙齦過度生長是指牙齦上皮組織或結締組織的細胞不正常的過度增殖(proliferation)，使牙齦組織呈現擴大的狀態(圖三) 9。GO會影響口腔美觀、危害口腔衛生而增加感染的機會，嚴重者甚至造成牙齒的掉落。導致GO形成的有關因素包括：遺傳、疾病、藥物的使用……等，藥物的使用是最常見但卻也最容易被忽略的因素³。

 

參、藥物與GO²

會引起GO的藥物包括：calcium channel blockers(例如：amlodipine、diltiazem、felodipine、manidipine、nicardipine、nifedipine、nitrendipine與verapamil)、cotrimoxazole、cyclosporin、erythromycin、ethosuximide、ketoconazole、lamotrigine、lithium、oral contraceptives、phenobarbital、phenytoin、primidone、sertraline、topiramate、valproate、vigabatrin……等。其中的phenytoin、cyclosporin與calcium channel blockers(以下簡稱CCBs)是藥物引起GO的典型代表。

肆、 Phenytoin、cyclosporin、CCBs引起GO之探討

一、病理機轉^3-5

Phenytoin、cyclosporin與CCBs引起GO的病理機轉目前尚未十分清楚。從免疫組織學的研究發現，使用上述三種藥物後的人類牙齦組織都聚積著大量的膠原(collagen)與細胞激素(cytokine)/生長因子(growth factor)﹝包括：interleukin-6(IL-6)，IL-1ß，platelet-derived growth factor-B(PDGF-B)，fibroblast growth factor-2(FGF-2)，transforming growth factor-ß1(TGF-ß1)與connective tissue growth factor(CTGF)﹞，使得牙齦組織呈現纖維化(fibrosis)與發炎(inflammation)的現象，因此推論collagen與cytokine/growth factor在藥物導致GO的過程中扮演重要的角色。

(一)、Collagen與藥物導致的GO⁴

Collagen是牙齦結締組織細胞外間質的主要成份，正常牙齦組織容積的維持有賴於collagen的合成與代謝取得平衡，而collagen代謝受阻導致蓄積被認為與藥物引起的GO有直接的關聯性。

牙齦collagen的正常生理代謝主要靠牙齦纖維母細胞的吞噬作用(phagocytosis)，在進行吞噬作用的過程中需要鈣離子的參與。Phenytoin、cyclosporin與CCBs雖然各具不同的臨床用途，但皆有抑制intracellular calcium flux的作用，所以會阻礙牙齦纖維母細胞對collagen進行吞噬作用，造成collagen代謝受阻進而形成蓄積，蓄積的collagen會使牙齦組織容積呈現擴大的現象。另一方面，牙齦collagen的種類主要是collagen fiber，過多collagen fiber的聚積將使牙齦組織呈現纖維化。

(二)、 Cytokine/growth factor與藥物導致的GO^3,5

牙齦結締組織含有纖維母細胞、巨噬細胞與淋巴細胞，這些細胞會適度分泌cytokine與growth factor來對抗外來的刺激並進行組織的修復。phenytoin、cyclosporin與CCBs被認為會刺激這些細胞過度分泌cytokine與growth factor﹝包括：interleukin-6(IL-6)，IL-1ß，platelet-derived growth factor-B(PDGF-B)，fibroblast growth factor-2(FGF-2)，transforming growth factor-ß1(TGF-ß1)與connective tissue growth factor(CTGF)﹞。其中的IL-1ß是啟動發炎反應的主要介質，使牙齦組織呈現發炎的狀態；而TGF-ß1的分泌增加會導致牙齦上皮組織與結締組織CTGF的過度表現，使牙齦組織呈現纖維化。

二、臨床表徵^3,5

Phenytoin、cyclosporin與CCBs所導致的GO一般發生在兩個相鄰牙齒之間的牙齦處，亦即所謂的齒間乳突(interdental papilliae)部位；從最初的小球狀逐漸融合、增大，直到覆蓋於牙齒表面。雖然三種藥物產生GO的病理機轉有其共通性，但在牙齦組織呈現纖維化與發炎狀態的程度仍有所差異性。一般而言，phenytoin導致牙齦組織纖維化的程度最為明顯，CCBs次之，cyclosporin最輕微；而牙齦組織發炎狀態的程度則以cyclosporin的使用較為明顯，phenytoin與CCBs次之。纖維化的牙齦組織呈現堅實、色澤較淡的外觀；發炎狀態的牙齦組織則質地較軟、容易紅腫或流血。

三、危險因子^3,6-8

牙齦發炎是phenytoin、cyclosporin與CCBs導致GO的主要危險因子，而牙齦發炎大部份源自於不良的口腔衛生保健習慣。因為不良的口腔衛生保健習慣容易導致牙菌斑(dental plaque)的形成，牙菌斑是一種附著於牙齒表面具有黏著性之物質，由細菌、食物殘渣、血球、口水蛋白及口腔內脫落的組織所形成，牙菌斑會隨時間逐漸鈣化變硬，最後形成又黏又硬的牙結石(dental calculus)；堅硬的牙結石會影響牙齦組織的血液循環，造成更嚴重的病菌感染進而刺激巨嗜細胞(macrophage)產生interleukin- 1ß(IL-1ß)引發牙齦發炎反應。至於藥物劑量或使用時間長短與GO的關係，目前則尚無定論。另一方面，具有某些特定HLA antigen (例如：HLA-DR2、HLA-A19、HLA-A24)表現的個體被發現使用藥物後較容易發生GO的不良反應。

四、處置與治療

Phenytoin、cyclosporin與CCBs引起GO的處理包括兩方面：(一)可疑藥物的處置；(二)過度生長牙齦的治療。分述如下。

(一)、可疑藥物的處置

降低劑量或停用可疑藥物的必要性雖然目前尚未有一致性的定論，但確是可以讓GO程度減輕的最有效方法，特別是當過度生長的牙齦已經覆蓋牙齒表面積超過三分之一時更是如此。由於phenytoin、cyclosporin與CCBs各有其臨床使用的角色，因此替代藥物的選擇更顯重要；為了避免相同不良反應的發生，建議選擇不同類但同樣可以發揮與可疑藥物相同療效的藥物來替代^3,6-9。

對CCBs而言，無論藥物構造屬於dihydropyridine類(例如：amlodipine、felodipine、manidipine、nicardipine、nifedipine、nitrendipine)，benzothiazepine類(例如：diltiazem)或phenylalkylamine類(例如：verapamil)，都有產生GO的案例報告被刊載於文獻，因此建議以其他非CCB類的藥物作為治療心血管疾病的替代選擇^6,9。

對cyclosporin而言，降低cyclosporin的劑量是緩解GO的一種方法，但往往會同時降低抗排斥的作用而影響移植病患的病情控制。文獻資料指出，可考慮以tacrolimus作為替代藥物的選擇^7,9。

對phenytoin而言，可以選擇lamotrigine、topiramate、valproate與vigabatrin之外的藥物作為癲癇發作的替代治療。如替代藥物的療效不佳或使用者無法耐受其副作用，可考慮以降低phenytoin劑量合併其他抗癲癇藥物的治療方式來處置^8,9。

(二)、過度生長牙齦的治療

在牙醫師的指示下以chlorhexidine或biotene進行口腔含漱、去除牙菌斑/牙結石與培養正確有效的口腔衛生保健習慣可預防牙齦發炎，進而降低牙齦過度生長的程度。當上述方法無法有效改善症狀時，可考慮以牙齦切除手術(gingivectomy)去除過度生長的牙齦組織⁹。

五、預防方法^3,6-9

醫師在開立phenytoin、cyclosporin或CCBs的處方之前，建議替病患進行口腔健康狀態的評估。如果無法避免使用上述藥物，醫師與藥師應告知病患每三~六個月定期進行口腔健檢並培養正確有效的口腔衛生保健習慣以預防或延緩GO的發生。

伍、結語

牙齦過度生長是使用phenytoin、cyclosporin與calcium channel blockers常常被忽略的藥物不良反應，由於牙齦發炎是主要的危險因子，因此醫師與藥師應告知病患每三~六個月定期進行口腔健檢並培養正確有效的口腔衛生保健習慣以預防或延緩GO的發生。而當此不良反應發生時，可疑藥物與過度生長牙齦的正確處置與治療將可避免產生口腔感染、全身感染或牙齒掉落的嚴重併發症。

參考資料：

1. Max A. Listgarten, DDS: Histology of the Periodontium,1999.

2. Abdollahi M, Radfar M.: A Review of Drug-Induced Oral Reactions. J Contemp Dent Pract 2003 February; 4(1): 21.

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6. Micromedex 2008

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8. Juliana Antico Lucchesi, DDS, MS, Sheila Cavalca Cortelli, DDS, MS, PhD, Jose Augusto Rodrigues, DDS, MS, PhD, Poliana Mendes Duarte, DDS, MS, PhD: Severe phenytoin-induced gingival enlargement associated with periodontitis. Academy of General Dentistry, March/April 2008; 56(2): 199-203.

9. Barbara Anne Taylor, Department of Periodontics, United Dental Hospital of Sydney: Management of drug-induced gingival enlargement. Aust Prescr 2003; 26: 11-3.

10. http://www.dr-tony.com.tw/index/health_sub01-102.htm