藥學雜誌電子報99期

No. 100
中華民國九十八年九月三十日出版

藥物熱


國軍左營總醫院臨床藥劑科藥師 陳立材、柯侑廷、邱騰億

摘要

藥物熱(drug fever)即使用藥物後直接或間接引起的發燒。其主要引起之機轉大都為干擾人體體溫中樞對熱的平衡調節所致。由於目前臨床上並無制訂出可供直接診斷藥物熱的檢驗方法及相關規範;且引起藥物熱之主因大都為過敏性反應,然過敏的本質即為不確定,故要立即明確鑑別診斷藥物熱或是由其它疾病引起的發燒並不容易,但卻非常重要。因為若能即時區分藥物熱或其他原因所引起的發燒,將可避免後續不需要或不適當的檢查及治療、可節省整體之醫療資源。

關鍵字:發燒、藥物熱、體溫過高

壹、前言

藥物熱即使用藥物後直接或間接引起的發燒,為藥物過敏所導致之常見不良反應,其主要引起之機轉大都為干擾人體體溫中樞對熱的平衡調節所致。另外若為藥物引起的體溫過高(hyperthermia)且伴隨無法控制的體溫上升、超過身體降溫的極限時,若不積極治療、嚴重者可快速致死1。藥物熱一般佔藥物不良反應案例之3-5% 2-3。尤以老年人及HIV感染者特別容易出現4-6。在產生不明熱的病人群中,65歲以上住院病人佔5%,一般病人佔3%7。由於目前臨床上並無制訂出可供直接診斷藥物熱的檢驗方法及相關規範;且引起藥物熱之主因大都為過敏性反應,然過敏的本質即為不確定,故要立即明確鑑別並診斷出藥物熱或是由其它疾病引起的發燒並不容易,但卻非常重要。本文重新回顧常見可能產生藥物熱之藥物及其機轉與相關處置,因為若能即時區分藥物熱或其他原因所引起的發燒,將可避免後續不需要或不適當的檢查及治療,並提升病人之用藥安全;更可節省整體之醫療資源。

貳、人體體溫調節機制

人體的體溫是由位於下視丘前葉(anterior hypothalamus)的體溫調節中樞(thermoregulatory center)來調整而維持在36.5℃至37.7℃之間。人類具有調節及維持身體中心的溫度(core temperature)的生理機制。當需要釋出過多的熱時,會增加體表的血液循環及排汗的方式來降溫,如需保留體內的熱能時,則會以降低體表的血液循環來減少散熱;若體內仍需更多的熱能時,將會以發抖的反射動作及週邊血管收縮來增加熱的產生7。總之為因應體內熱的平衡,下視丘的恆溫閥值將隨之有所變動。

參、熱原之分類

發燒大都為發炎反應之病理現象,也是啟動免疫系統的表徵。熱原(pyrogens)泛指一切所有會引起人體或動物體溫升高的物質。基本上分為外生性和內生性,前者來自宿主身外,後者源於宿主體內。

一、 內生性熱原(endogenous pyrogens)

主要和人體內免疫細胞所分泌出的致熱物質,如細胞激素(cytokines)、抗原抗體之免疫複合物、補體(complement)、類固醇荷爾蒙(steroid hormone)等物質有關。這些物質可直接刺激如血液內之單核球、巨噬細胞或內皮細胞後,產生內生性熱原進入循環而致熱。可致熱的細胞激素(pyrogenic cytokines)包括:第一介白素(interleukin-1)、第六介白素(interleukin -6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)及干擾素α(interferon α)等。這些致熱細胞激素可刺激下視丘內皮細胞產生前列腺素E2,並作用於神經膠細胞(glial cell)上的PGE2接受器再產生cyclic AMP,隨後刺激調溫中心的神經末梢而提高下視丘控溫點,同時亦會刺激週邊組織而產生肌肉或關節疼痛的症狀。故細胞激素即是造成發燒時產生全身酸痛、無力、食慾不佳,嗜睡的原因7-8,13-14

二、 外生性熱原(exogenous pyrogens)

主要來源為外來之微生物,當細菌破裂或崩解時會釋出一種叫內毒素(endotoxin)的物質,所有格蘭氏陰性菌細胞壁外膜皆可產生此種由脂多醣體(lipopolysaccharide,LPS)組成的毒性物質,其可與人體免疫細胞表面上的內毒素受體結合後活化人體的免疫防疫機制,如產生發炎反應等。基本上外生性熱原與下視丘並無直接的關係,其為體內免疫系統細胞如單核球、巨噬細胞等受到刺激後分泌致熱細胞激素所致,尤其是第一介白素,所產生內生性熱原導致發燒現象7-8

肆、藥物熱之定義與診斷

臨床上藥物熱有時會被診斷為不明熱(fever of unknown origin, FUO)之診斷分類中,不明熱的定義為:一、發燒超過三週以上。二、發燒程度需多次高於38.3℃。三、住院三天以上或已看過三次門診且經過詳細檢查仍無法確定診斷者。具潛在性傷害的侵襲性診斷檢查或其它不適當的治療介入,為鑑別藥物熱失敗的常見原因。為了易於作出鑑別診斷藥物熱,除需系統性的去探知病人在藥物過敏病史、疾病診斷、感染嚴重程度、藥物治療時程及病程變化上的相關資訊外,臨床上更應注意以下幾點:

1.鑑別可引起藥物熱的藥物種類:如抗生素、磺胺藥、抗結核藥、精神科用藥、降壓藥、化療藥等;常見產生藥物熱之類型及藥物名稱參見表一7,12-14

表一 可能產生藥物熱之相關藥物及分類

藥物熱分類

相關藥物及機轉

過敏反應

抗生素: cephalosporins, erythromycin, imipenem, penicillin, piperacillin, nitrofurantoin, sulfonamides, sulfamethoxazole, trimethoprim, streptomycin, tetracyclines , topical neomycin, vancomycin,

抗結核藥物:rifamycin, isoniazid, pyrazinamide

心血管藥物: acetazolamide, ß-blocker, captopril, hydralazine, labetalol, methyldopa, nifedipine, procainamide, quinidine, thiazide

抗痙攣藥物:carbamazepine, phenytoin

其它: azathioprine, allopurinol, cimetidine, clofibrate, phenobarbitone, meperidine, methotrexate

影響體溫調節機制

降低熱的排除: anticolinergic agents, antihistamine, amphetamine, cocaine, phenothiazines, tricyclic antidepressants

增加熱的產生: thyroid hormone, MAO-1, antidopaminergic agents

投藥方式相關

bleomycin, cephalothin, pollen extracts, pentazocine, vaccines, vancomycin

藥理反應延伸

antineoplastic agents

特異體質反應

butyrophenones, haloperidol, piperazines, phenothiazines, succinylcholine, thioxanthenes, volatile halogenated

2.了解投藥後容易出現藥物熱的時間點及發燒型式:一般而言,藥物熱大多在第二次用藥後8~9天產生,但也可能在第一次用藥7-10天後就出現;如使用抗生素可能於7-14天後發燒,心血管藥物則可能在使用30-40天後發燒,病患體溫可能高達41℃。發燒形式可能為持續高燒或間歇性發燒;其典型的診斷狀況為停藥後14-72小時後即可退燒;但再次使用產生藥物熱之藥物時將在6-12小時之後再次發燒7,12

3.藥物熱一般為人體對藥物的過敏反應,除發燒外、尚可能伴有皮疹(rash)、寒顫、淋巴結腫大、血管神經性水腫、肌肉痛、蕁麻疹(urticaria)等表徵;另外臨床檢驗亦可能出現嗜酸性白血球增加(eosinophilia)、紅血球沉降速度(ESR)上升、C-反應蛋白(CRP)上升等表現;但有時亦可能只有發燒的症狀而已12,14

4.在用藥治療過程中,若出現已退燒後再度發燒或持續性高燒,則應注意藥物熱的可能性;停用原來藥物或改用其他藥物後可退燒,則可助於診斷為藥物熱13-14

伍、產生藥物熱之病生理機轉類型

一、 過敏性反應(hypersensitivity reaction) 2-3

為導致藥物熱之主因。其屬於第三型的過敏反應類型(免疫複合物活化補體型),一般在使用藥物1-3週後出現症狀,尤其是抗生素。有時臨床上可能伴隨有起疹、嗜酸性白血球增加等現象。其機轉為人體免疫系統將外來的藥物當成抗原而產生抗體所引發之體液性免疫反應(humoral immune response),抗原抗體結後之免疫複合物可促使體內顆粒性白血球釋出致熱原而產生發燒現象。另外細胞免疫反應亦隨之啟動,而導致胸線產生淋巴激素活化免疫反應並促使巨噬細胞將內生性熱原釋出。

二、 影響體溫調節機制(altered thermoregulatory mechanisms) 7,12

有些藥物會影響中樞系統對熱的調節生理機制。如單胺氧化抑制劑(MAO-I)、opioids類藥物、鎮靜劑及酒精,皆可能因增加熱的產生而影響體溫調節機制引起發燒。另外抗膽鹼激素藥物、phenothiazines類抗精神病藥物、三環抗憂鬱藥物、抗組織胺劑及合成性生物鹼(如cocaine)亦會因影響下視丘體溫調節中樞及降低週邊排汗,而導致抗膽鹼激性的毒性症狀(anticholinergic toxidrome)出現發燒症狀。

三、 藥理作用之延伸(extension of the pharmacologic action) 7,10

這類原因導致之藥物熱較為少見,其發生機轉來自於因藥物之藥理反應而引發內生性熱原的釋放。最典型的例子為Jarisch Herxheimer reaction,此反應發生在梅毒病人在接受penicillin類抗生素治療6-8小時後,其體內之梅毒螺旋(spirochetes)體釋放出所謂內毒素而導致之發燒現象。其它亦常見於癌症病人在使用抗腫瘤藥物後,因體內之惡性腫瘤細胞被化療藥物毒殺之後產生內生性熱原而產生藥物熱現象。

四、 與投藥方式相關或由熱原導致(related to administration or by acting as pyrogens ) 7,12-13

此類型之藥物熱有:1.注射劑本身或靜脈注射之導管受到微生物之汙染,微生物若進入體內後將可能產生內毒素而導致外生性熱原引起的發燒。2.當注射某些藥物如cephalothin, erythromycin, diazepam, vancomycin, 細胞毒性藥物及其他如amiodarone, barbiturates合併高滲透壓輸液靜脈注射時、引起血栓性靜脈炎(thrombophlebitis)或組織傷害而發燒;另外注射bleomycin, amphotericin B時亦會因體內顆粒性白血球釋放出內生性熱原而發燒。3.在同一部位多劑量肌肉注射藥品(如diclofenac, gold, pentazocine, paraldehyde)亦可能出現無菌性膿瘍而導致內生性熱原的釋出而發燒。4.使用furosemide可能引起之脫水性發燒。5.洗腎病人在接受腎臟移植前使用azathioprine出現發燒之現象。6.接受化療前使用ondansetron亦有發燒案例。7.投與interferons後因刺激第六介白素而可能產生類似感冒症狀之發燒現象。8.投與免疫抑制劑murumonab-CD3(OKTS)後亦可誘發細胞激素之產生而發燒。

五、 特異體質反應(idiosyncratic reactions)7,12-14

有些具藥物基因多型性之特異體質病患,對某些特定藥物可能會出現異於常人的反應,如某些病人在使用麻醉藥品(如suxamethonium, volatile halogenated)或某些抗精神病藥物(如phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes, haloperidol)之後產生惡性高體溫現象。麻藥導致高溫的原因來自於體內鈣離子異常的流入肌肉組織,引起肌肉痙攣而產生大量的熱源。抗精神病藥物則可能因藥物導致腦部多巴胺濃度之降低,而引發持續性的錐體外症候群之顫抖或僵硬症狀而導致發燒。

陸、 藥物熱之相關處置

藥物熱的體溫曲線並無一定之規律可循,任何熱型均可出現;且患者可能僅出現發燒而無其它症狀;治療目標首重積極性的降溫及症狀療法1。尤其在有心血管疾病、腦血管疾病及肺功能不良的病患,發燒將會導致氧氣需求的增加;當然若為藥物所引起,該當立即停藥;相反若為疾病引起,則當繼續用藥;一旦懷疑藥物熱產生時應同時或依序停用所有可能懷疑的藥物,以利鑑鑒別診斷而儘早施行後續之相關治療13

柒、結論

藥物治療的目的是為改善疾病症狀,但若於正常合理且必須使用之下而產生其它新的症狀,甚至有危害生命之風險,此皆為醫療工作者所相當不樂見。發燒是許多急性反應或免疫機制啟動的主要象徵,但有許多藥物亦會經由不同的機轉而產生發燒。在臨床上、要快速且明確區分藥物熱以及其他原因引起的發燒很重要但卻不容易。除參考現有相關產生藥物熱案例報告之外,醫療人員應特別注意到所有藥物皆有潛在導致過敏而產生藥物熱的可能性,並即時分辨而做出最適當處置。

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Drug Fever

Li-Chai Chen, Yu-Ting Ka, Terng-Yih Chiu

Department of Pharmacy, Zuoying Armed Forces Gerenal Hospital

Abstract

Drug fever is the febrile response caused by drug. Many drugs may cause fever through a variety of mechanisms. Hypersensitivity is the most common cause of drug fever. The mechanisms of drug fever remain poorly understood. No currently available specific method for diagnosis, but clinically recognizing of drug fever is very important. Failure to recognize the etiologic relationship between a drug and fever has resulted in untoward consequences including extra testing, empiric therapy, and prolonged hospital-stays.

Key words: fever, drug fever, hyperthermia