摘要

近幾年以來，非結核分枝桿菌(nontuberculous Mycobacterium, NTM)所造成的感染疾病之盛行率增加，使得非結核分枝桿菌愈來愈受到重視。非結核分枝桿菌可造成肺部疾病、淋巴腺病變、皮膚和瀰漫性疾病，但就我們所知，非結核分枝桿菌並不會造成人傳人的問題，且其廣泛存在於自然界中（如土壤、水和食物）。

非結核分枝桿菌引起的肺部疾病最多且最難診斷，依據其臨床的診斷準則，須同時符合(1)臨床症狀；(2)放射學上的影像及；(3)細菌培養的標準。在治療方面，非結核分枝桿菌不同於結核分枝桿菌，其治療的藥物組合需根據感染的菌種而定。此外，由於治療期長、藥物副作用大以及藥物間的交互作用，在在使得病人的順從性受到考驗，繼而影響到治療的成效。本篇文章主要在介紹非結核分枝桿菌之臨床診斷及治療方法，相信將有助於藥師對此疾病的認識。

關鍵字：

非結核分枝桿菌、肺部疾病、診斷及治療

壹、前言

非結核分枝桿菌不同於較為人熟悉之結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)，雖其在Koch發現結核分枝桿菌不久後即被發現，但在1950年代之前NTM的臨床意義並不被重視^1,2，直到1980年代NTM其中一種鳥型分枝桿菌複合群(Mycobacterium avium complex, MAC)廣泛的從愛滋病患中被分離出來後，NTM才真正受到注目³。關於NTM的命名甚多，包括早期的非典型分枝桿菌(atypical mycobacterium)、結核以外分枝桿菌(mycobacterium other than tuberculosis)等，近年來則以非結核分枝桿菌較為眾人所引用^3,5。雖然目前分枝桿菌屬(Mycobacterium)所引起的疾病中最重要的仍是結核病(tuberculosis, TB)，但近年來發現已開發國家的TB盛行率已有下降的趨勢，而因NTM所引發的疾病，尤其是肺部的感染症卻呈現逐年增加的趨勢^2,6,7，究其原因可能與檢驗室分離和鑑定分枝桿菌的能力提昇有關^2-4。此外，近15年來美國胸腔醫學會(American Thoracic Society)和美國感染症醫學會(Infectious Diseases Society of America)針對NTM所造成的相關疾病，包括診斷、治療及預防的準則已更新至第三版，顯見對此之重視^8,9。

貳、何謂非結核分枝桿菌

結核分枝桿菌(MTB)會造成人傳人的公衛疾病，而非結核分枝桿菌(NTM)卻不會有人傳人的問題5，且不易致病，但因兩者皆可由類似之培養基培養出來，若不加以區分，易有誤判的情形。NTM是絕對嗜氧的耐酸菌(acid-fast bacilli, AFB)，廣泛存在於自然界，如土壤、水和食物中，其在發病、臨床表現、影像學和病理學檢查等方面均與MTB十分相似。一般相信其傳染的途徑是由口腔黏膜進入，但這些菌除了侵犯肺部之外，包括淋巴、皮膚、骨骼、肌肉，甚至擴散到全身皆有可能。其臨床表現上主要可區分成四大症候群，分別為肺部疾病、淋巴腺炎、皮膚疾病(軟組織或傷口感染)和瀰漫性疾病，其中又以肺部疾病最常見，感染菌種則以MAC最多，M. kansasii和M. abscessus次之。

並不是所有的NTM都具致病力，在正常情況下，NTM並不會在人體造成疾病，但當宿主的免疫力或皮膚、黏膜的保護屏障受損，它們才會在人體造成感染症狀。一般而言分離出來的MAC, M. kansasii，通常都是致病菌，但M. gordonae則幾乎少為致病菌⁵。NTM的培養約需數個星期 (至少需要四到八週)，但快速生長分枝桿菌(rapidly growing mycobacteria)卻只需要3-7天即可在培養基上看到明顯的菌落群，因此依Runyon分類方式依光照之後菌落顏色的變化及其生長速度可分為四類(表一)。第一類為生長緩慢的光照產色菌(photochromogens)，即培養之菌落經照光後成黃色，以M. kansasii為代表；第二類為生長緩慢的黑暗產色菌(scotochromogens)，即培養之菌落未經照光即成黃色，以M. scrofulaceum 為代表；第三類為生長緩慢的非光照產色菌(nonchromogens)，即培養之菌落經照光後亦不改變顏色，以MAC為代表；第四類則為生長快速的分枝桿菌，以M. abscessus為代表。

參、流行病學與病因學

NTM引起的疾病在大多數工業化的國家都可發現，同時NTM的問題也是臨床醫師在診治結核病上所面臨的一大困擾。根據早期的盛行率調查報告顯示，在1979-1980年間，從美國44個州立公共衛生實驗室分離出的32,000株分枝桿菌菌株中，NTM所佔的比率約達1/310；但在1991-1992年，美國33個州立公共衛生實驗室所分離出的NTM比率卻增加至3/4⁵。另外一項於美國南卡羅萊納社區醫院之研究也發現，在1976-1981年間，從痰抗酸性染色鏡檢或培養陽性的病人中分離出MTB和NTM菌株的比例是3.2：1，但至1986-1991年，已下降到1：1.6¹¹，可見NTM的盛行率的確是在逐年增加。這樣的情形在其他國家也呈現相似情形，Marras等人於加拿大安大略省所做的研究也推估在安大略省每十萬個人口中，分離出NTM菌株的盛行率已從1997年的9.1人增加到2003年的14.1人，即在1997-2003年間所分離出的NTM菌株平均每年增加了8.4%⁷。

因只有比例上少數人會因NTM感染而造成疾病，以往常對為什麼有些病人較容易感染NTM感到疑惑，雖然目前對於NTM疾病的病因學仍不甚明瞭，但一般認為應與宿主的免疫能力和年齡有關。因此免疫不全及年老的患者屬於高危險群，其中又以罹患慢性呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、肺結核殘餘空洞、塵肺症、支氣管擴張症、纖維性囊腫等及免疫功能不全的病人為最，特別如愛滋病病患，即使是年輕人仍可能發生NTM感染。有關宿主抵禦分枝桿菌的機制是很複雜的，會受到包括非專一性和抗原專一因子(antigen-specific factors)，如上皮細胞的完整性、胃酸pH值和cytokines/chemokines(如interlukin (IL)-8, IL-12等)等因素影響。另外最近的一些研究也發現宿主本身的免疫不全可能與NTM的感染有關，如愛滋病患者其體內CD4+淋巴球的不足、干擾素(interferon, IFN)-γ接受體的缺陷或IFN-γ的生成減少，其中IFN-γ是近來被認為與NTM感染相關之重要因素之一2,5，因為分枝桿菌在體內所遭遇到的第一道防線就是被巨噬細胞所吞噬，而IFN-γ可活化中性白血球和巨噬細胞去抵禦細胞內病原菌的感染⁸。除此之外，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α的角色也備受矚目，因為其與分枝桿菌的組織病理特徵－肉芽腫性發炎(granulomatous inflammation)的形成有關2，因此目前也有專家主張將TNF-α拮抗劑應用於NTM的治療^2,8。

肆、診斷

NTM引起的疾病中以肺部感染最多且最難診斷。傳統上若胸部X光異常，抗酸性染色鏡檢(acid-fast stain)或痰液檢體培養陽性即認為是結核病，但隨著科技的進步可以對於分枝桿菌做更詳盡的鑑別，NTM也因而受到重視。

NTM肺疾病的徵候和症狀大多都是非專一性的，包括如慢性咳嗽有痰和倦怠等常見現象，但發燒和盜汗與肺結核感染症相比則較少見(≦50%)⁵。另外似肺結核的肺部開洞(cavitary)情形也很常見，且以上肺葉為最多，但要以此斷定患者是否罹患NTM是非常困難的，因此電腦斷層在NTM肺疾病的診斷上就扮演了非常重要的角色，其中約1/3罹患兩側支氣管擴張症(bronchiectasis)和細支氣管炎(bronchiolitis)的患者可藉由高解析度電腦斷層(high-resolution chest CT, HRCT)區分診斷出NTM⁵。雖然有影像學上的佐證，但是微生物學上的發現依然是診斷上的必要元素，目前雖然有分子檢驗技術可提高結核病診斷的速度，但其方法是針對結核菌群的診斷而設計，所以NTM的最終確定診斷還是得仰賴傳統的抗酸性染色鏡檢及分枝桿菌培養方法。

目前對於NTM肺疾病的診斷，首先須評估患者是否有免疫力缺損的問題，另外在臨床上要同時符合：(1)臨床症狀。(2)放射學上的影像。(3)細菌培養的標準才能確定診斷，且三者缺一不可。關於詳細的診斷標準可見表二。

伍、治療

針對NTM感染症之治療，首先須判定是否真是NTM引起的疾病，否則若只是單純的寄生(colonization)，不需治療只需觀察，倘若一旦確定是NTM所引起的疾病，所需治療期可長達一年半以上。目前治療NTM的ㄧ般準則簡述如下^5,8，而個別菌種建議之藥物組合及常用藥物之劑量可參考表三及表四。

1.對大部分的NTM而言，包括M. kansasii, MAC，一般需在痰液檢體轉陰性後再繼續治療12個月以上。

2.雖然體外的NTM藥物敏感性試驗結果未必一致，但某些藥物敏感性試驗的結果仍建議可作為選擇抗生素的參考，比如clarithromycin之於MAC，rifampin之於M. kansasii。尤其對快速生長的非結核分枝桿菌而言，它們對傳統的抗結核藥物都具有抗藥性，因此在治療上必須依據藥物敏感性試驗的結果給藥，而試驗的藥物應包含amikacin(對M chelonae而言尚需加入tobramycin), clarithromycin, quinolones(尤其是moxifloxacin), sulfamethoxazole, doxycycline, cefoxitin, linezolid和imipenem。

3.不建議對疑似NTM肺疾病的患者給予經驗性抗生素療法(empirical antimicrobial therapy)。

4.病人的症狀決定治療的方向。如病兆侷限於某一處，尤其是難以治療的NTM 患者，可以考慮手術切除的方式作為抗生素治療的另一替代療法。

5.因NTM而造成過敏性肺疾病的患者，如因MAC而導致的過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)，在治療上應考慮使用corticosteroids。

NTM感染的治療是困難且複雜的，包括MAC和M. abscessus等都屬於難治的NTM，因此在治療的過程中同時使用多種藥物是必須的。根據Henry等人的研究報告顯示，遵照美國胸腔醫學會NTM治療準則的患者，其治療成功率顯著優於其他接受不適當治療者6，然而服藥期太長、藥物副作用太大以致耐受性不佳，都可能導致患者無法遵醫囑完成療程，以致造成治療失敗或抗藥性。表五為治療NTM時常見的藥物副作用及注意事項，其中有些副作用是無法避免的，但為了達成治療的目標，臨床的醫療人員必須儘可能的協助患者接受完整的治療，仔細評估並迅速處理藥物的副作用，必要時請醫師調整處方的藥物組合，使患者得以按時不間斷的服藥。

陸、結語

目前常以抗酸性染色鏡檢作為初步診斷結核菌感染的參考，不過抗酸性染色鏡檢卻不能區別結核分枝桿菌與非結核分枝桿菌，因此臨床上也常見已完治的肺結核病人或支氣管擴張症的病人，追蹤其胸部X光並無惡化，但抗酸性染色鏡檢或痰培養為陽性，此時若將這些檢體加以鑑定卻常常是NTM，可是醫院若無具備鑑定菌種的能力而作出了錯誤的診斷，可能導致病人接受不適當甚至無謂的抗結核藥物治療。總之，痰抗酸性染色鏡檢陽性或培養陽性的病人，並非每個都是結核病，一定要做分枝桿菌鑑定，雖然實驗室鑑定時程冗長，但對於臨床症狀、胸部X光表現特異性不高的NTM肺部疾病而言，這是避免醫師憑個人經驗以致造成錯誤診斷的必要方法。不過即使鑑定出非結核分枝桿菌，仍要同時符合臨床症狀以及放射學上的影像，才得以判定患者是否罹病。

當患者確定診斷為非結核分枝桿菌感染後，其治療的方向與結核病並不盡相同，且由於它們很容易產生多重抗藥性，在治療上須格外謹慎，尤其非結核分枝桿菌菌株種類眾多且差異性頗大，因此在用藥上需依據感染的菌種來決定，臨床上常見使用的藥物種類及劑量不適當，以致造成治療效果不佳。此外，治療的成功與否尚需仰賴患者能夠完成療程，畢竟治療期間長，且藥物副作用以及藥物間的交互作用都會影響到患者繼續接受治療的意願，因此如何改善治療的成效也是醫療人員必須面臨的挑戰。

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Diagnosis and Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Diseases

I-Ping Huang

Department of Pharmacy, Chest Hospital

Abstract

Nontuberculosis Mycobacterium (NTM) has become more important in recent decades because the prevalence of NTM infection is increasing, especially lung disease. NTM could cause lung disease, lymphadenopathy, cutaneous and disseminated disease. As we know, NTM does not spread from person to person, and it could be isolated from environment (soils, water and foods).

The diagnostic criteria for NTM lung disease should include the following: (1) clinical symptoms (2) imaging (3) bacteriology. The treatment of NTM diseases are different from Mycobacterium tuberculosis, and must depend on the species identification. Moreover, treatment regimens are difficult to adhere to because of their long duration, adverse effects, and interactions with the other medications. This article will review the NTM diseases about clinical diagnosis and treatment.

Key words:

Nontuberculosis Mycobacterium, lung disease, diagnosis and treatment