摘要
抗憂鬱劑誘發癲癇雖屬罕見，但卻是最嚴重的副作用之一。癲癇分類為部分發作及全身發作，全身發作有強直性 - 陣攣性發作(又稱大發作)、失神性發作(又稱小發作)、肌陣攣性發作、兒童熱性痙攣、癲癇重積症。本文是描述一位有中風病史的62歲老先生，因雙極性I型疾患躁期住院治療，除使用抗精神病藥物quetiapine外，因病人出現憂鬱情緒給予抗鬱劑bupropion SR錠劑，之後情緒仍低落再增加劑量，14天後突然四肢僵硬，眼球上吊，持續約1分鐘，發作後出現尿失禁及意識不清，約30分鍾後意識逐漸恢復。臨床醫師懷疑是bupropion SR誘發GTC不良反應，立即停藥，並給予抗癲癇藥phenytoin治療後病人未再發生癲癇。
關鍵字：
bupropion、癲癇、發作、seizure、不良反應
壹、前言
抗憂鬱劑之神經症狀副作用中最常見的包括顫抖、靜坐困難、肌陣攣、運動困難、譫妄及癲癇發作。癲癇在抗憂鬱劑治療中的發生率雖然不到1%，但卻是最嚴重的副作用之一。(Skowron & Stimmel, 1992)1
在一項收集1967到1973年使用imipramine,amitriptyline及bupropion治療中誘發癲癇的研究2，他們發現癲癇的發生率與劑量、癲癇病史或危險因子成正比。有危險因子的病人，使用imipramine大於200 mg/day或bupropion大於450 mg/day，癲癇發生率分別為0.6%及0.9%。在較低劑量時，兩種藥的發生率皆小於0.1%。
1991年Johnson等以3,341個病人研究中3，發現病人服用bupropion，若劑量不超過300 mg/day，或無危險因子，尤其是食慾過盛的病人，癲癇發生率小於 0.4%。
1998年，在一安全監測試驗中4，3,094個服用bupropion SR病人，經survival分析結果，整體癲癇發生率0.15%(劑量調整期間發生率僅0.08%)。
2005年，ㄧ綜合整理各家癲癇發生率研究的報告中5，指出各抗鬱劑癲癇發生率(%)如duloxetine(0.2), fluoxetine(0.2), fluvoxamine(0.2), paroxetine(0.1), sertraline(0.0-0.2), citalopram(0.3),escitalopram(0.04),bupropion SR(0.08-0.1), bupropion IR (0.4), mirtazapine(0.04), reboxetine(0.2), trazodone(0.0), venlafaxine(0.3)及venlafaxine XR(0.0)。
本案例，就是使用bupropion SR誘發癲癇。希望藉此再次提醒醫療人員，應仔細觀察評估，避免這一嚴重副作用的發生。
貳、案例報告
魏先生，62歲已婚，身高162公分、體重65公斤，不抽菸，偶飲酒但未有戒斷症狀，近來未飲酒亦否認濫用藥物，個性暴躁易怒。10年前中風後左側無力，4年前(約58歲時)左踝關節骨折，情緒更不穩定，出現明顯的情緒症狀。躁期時，易怒、瘋狂購物、睡眠減少、浮誇。鬱期時，出現退縮行為，躺床、少與他人互動。長期在醫院神內門診治療，近3年有照會精神科。無癲癇病史。
2008/3/20，由太太、女兒陪同自門診坐輪椅第一次住進本院。個案近3週情緒高、易怒、睡眠減少(平均睡3至4小時)、多話，對政治熱衷，出現話題變化快，誇大妄想，聽幻覺，病識感差，家人帶至門診收入院，以quetiapine 及valproate治療。4/18出院返家。出院時診斷為雙極性Ⅰ型疾患(BipolarⅠdisorder)，排除為器質性情感疾患(Organic mood disorder)。出院帶藥為quetiapine 325 mg /day, valproate 500 mg/day, Flurazepam 30 mg/hs, alprazolam 3 mg/day, sennoside A+B 25 mg/hs, MgO 1,000 mg/day, flavoxate 600 mg/day, normacol GRA. 7g 1#bid, acetylsalicylic acid 100 mg/day , amlodipine 5 mg/day。
4/22，因4/18出院後，情緒穩定但出現錐體外症候群(extrapyramidal symptoms,EPS)如肢體僵硬、步態失調問題再度入院調藥(如表一)，停用valproate，之後出現憂鬱症狀，情緒低落、自殺意念、四肢無力。4/23，停用 flurazepam，情緒稍有改善，但失眠。4/25因仍情緒低落、四肢無力、且解尿困難，調降quetiapine劑量，並加入bupropion SR 150 mg/day。5/6，情緒仍低落，擔心被遺棄，增加bupropion SR為150 mg bid。5/14，因睡眠差、片段，Quetiapine調升為262.5 mg/day，之後出現有點步伐不穩(ataxia)，5/19再調降回250 mg/day。
5/20，約中午12點半，個案靜坐於輪椅上，癲癇發作(為大發作)，持續約1分鐘，四肢僵硬，眼球上吊，發作後出現尿失禁及意識不清，約30分鐘後意識漸恢復。病人相關的檢驗數據如表二，12點30分測得 WBC 13.48(偏高)，RBC 4.23(偏低)，Glucose Fasting AC 133(偏高)，磷(P)4.7(偏高)。15點30分B.P. 180/110, H.R. 110，EKG及EEG正常。醫師懷疑是bupropion SR引起癲癇發作，評估後停用bupropion SR，新增phenytoin 100 mg bid，之後個案未再有癲癇發作發生。經醫師評估逐步調整簡化藥物，7/8出院，診斷為雙極性Ⅰ型疾患躁期(Bipolar I disorder，manic episode)；腦中風合併左側偏癱舊疾(Old CVA with left hemiparesis)，出院帶藥為oxcarbazepine 300 mg bid, lithium 400 mg/day, baclofen 5 mg bid, estazolam 4 mg/hs, sennoside A+B 25 mg/hs, MgO 1,000 mg/day , flavoxate 600 mg/day , normacol GRA. 7 g 1#bid , acetylsalicylic acid 100 mg/day , irbesartan 150 mg/day。病人出院後，繼續於本院門診追蹤治療，未再有癲癇發作。
表一 病人用藥紀錄(Patient drug profile)
表二 檢驗數據(Laboratory Data)
結果\日期檢查 項目 |
正常值 |
單位 |
3/21 |
3/27 |
4/24 |
4/28 |
5/20 |
5/22 |
WBC |
4.8 - 10.8 |
*103/μL |
15.23(H) |
8.83 |
13.48(H) |
|||
RBC |
4.7 - 6.1 |
*106/μL |
4.09 (L) |
4.45(L) |
4.23 (L) |
|||
Seg (NEUT) |
40 - 74 |
% |
84 (H) |
73.2 |
65 |
|||
Lym |
19 - 48 |
% |
10 (L) |
17.3(L) |
26.1 |
|||
Mono |
3.4- 9 |
% |
5.6 |
5.3 |
5.4 |
|||
Eosin |
0 - 7 |
% |
0.3 |
4.1 |
3.1 |
|||
Baso |
0 -1.5 |
% |
0.1 |
0.1 |
0.4 |
|||
Glucose Fasting AC |
65- 110 |
mg/dL |
105 |
76 |
133 (H) |
|||
BUN |
7- 18 |
mg/dL |
13 |
14 |
10 |
11 |
||
Creatinine |
0.7-1.5 |
mg/dL |
0.9 |
1 |
1.2 |
1.1 |
||
AST(GOT) |
10-39 |
U/L |
23 |
154 (H) |
35 |
28 |
||
ALT(GPT) |
7- 42 |
U/L |
30 |
137 (H) |
||||
HBsAg |
- |
+ |
||||||
Alkaline-phosphatate |
34-104 |
U/L |
147(H) |
|||||
Direct Bilirubin |
0- 0.2 |
mg/dL |
0.1 |
0.4 (H) |
||||
Bilirubin Total |
0.2-1 |
mg/dL |
0.5 |
0.7 |
0.4 |
0.4 |
||
Na |
137-150 |
mmol/L |
136(L) |
144 |
143 |
142 |
||
K |
3.5-5.3 |
mmol/L |
2.6(L) |
4.3 |
3.6 |
4.2 |
||
Cl |
99-111 |
mmol/L |
94 (L) |
104 |
101 |
101 |
||
Ca |
8.4-10.1 |
mg/dL |
9.1 |
9.3 |
8.9 |
|||
P |
2.5-4.5 |
mg/dL |
3.6 |
4.7(H) |
3.1 |
|||
Valproic |
50-100 |
ug/mL |
57.6 |
5.7(L) |
||||
T3 |
0.8 - 2 |
ug/mL |
0.69(L) |
參、討論
發作(seizure)為腦神經元異常、過度的放電，可明顯的在腦電波圖看到；常伴隨著知覺的喪失或擾亂、運動、行為、精神等症狀的變化。癲癇是反覆發生發作的現象。本案例發生不良反應是屬全身性的強直性 - 陣攣性發作(generalized tonic - clonic seizure, GTC)。
導致發作的可能原因有：(1)神經性如頭部受傷、腦腫瘤、中風…等；(2)精神性如劇大壓力、情感創傷、精神疾病…等；(3)心血管疾病如異常心臟節律、血管阻塞…等；(4)其他原因如高燒、電解質改變、藥物或酒精濫用、睡眠障礙、糖尿病、藥物併發症…等。
依據Micromedex記載，bupropion與quetiapine都有發作的副作用，bupropion為0.1% to 0.4%，quetiapine為0.5%。Bupropion引起大發作之評估為，因當停用bupropion，而quetiapine仍繼續用，之後個案未再有癲癇發生，且依naranjo score評分表評估病人的癲癇發作與bupropion之相關性結果如表三，naranjo score 總分7分，所以極有可能是因bupropion藥物副作用所引起。
表三 癲癇發作不良反應與Bupropion藥物相關性之評估
Naranjo score |
是 |
否 |
不知 |
得分 |
|
1 |
以前是否有關於此種不良反應確定的研究報告？ |
1 |
0 |
0 |
1 |
2 |
此種不良反應是否發生於服藥之後？ |
2 |
-1 |
0 |
2 |
3 |
當停藥或服用此藥之解藥，不良反應是否減輕？ |
1 |
0 |
0 |
1 |
4 |
停藥一段時間再重新服用此藥，同樣的不良反應是否再度發生？ |
2 |
-1 |
0 |
0 |
5 |
有沒有其他原因(此藥物以外)可以引起同樣之不良反應？ |
-1 |
2 |
0 |
2 |
6 |
當給予安慰劑時，此項不良反應是否會再度發生？ |
-1 |
1 |
0 |
0 |
7 |
此藥物的血中濃度是否達到中毒劑量？ |
1 |
0 |
0 |
0 |
8 |
對此病人而言，藥物劑量與不良反應的程度是否成正向關係？ |
1 |
0 |
0 |
0 |
9 |
病人過去對同樣或類似藥物是否也產生同樣的不良反應？ |
1 |
0 |
0 |
0 |
10 |
此項不良反應是否有客觀的證據證明是藥品引起的? |
1 |
0 |
0 |
1 |
總分 |
7 |
||||
Total score ≧ 9 highly probable(確定)； = 5~8 probable (極有可能) ； = 1~4 possible(可能)；≦ 0 doubtful (存疑)
藥物引起發作的病理機轉有：(1)直接作用中樞神經系統如阻礙大腦能量代謝、刺激中樞神經系統…等；(2)間接作用如阻礙腦部血流、電解質異常…等；(3)藥物過量影響中樞神經系統；(4)鎮靜藥物引起之戒斷症狀；(5)藥物交互作用如二種藥物併用後影響而引起發作…等。
依據WikipediA網站quetiapine副作用中記載，如同一些抗精神病藥一樣，Quetiapine會降低發作的閥值，在與bupropion等藥物併用時要小心6。推惻，可能quetiapine長期用(3/20開始用至今)已潛伏發作閥值下降之危機，加上4/23加入bupropion SR 150 mg/day，5/6又將bupropion SR提升為300 mg/day，終於在5/20，也就是bupropion加量第14天後，引爆了這次的大發作。雖然前述評估引起這次大發作的藥物是bupropion，但我們也認為，依WikipediA中記載，也許個案單獨使用bupropion時不會發生大發作，是因為與quetiapine併用才引發的。
大發作時可以使用phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, valproic acid等抗癲癇藥物治療。為何不用valproate 處理大發作，同時改善病患情緒呢？由表二檢驗數據得知，病患為B型肝炎帶原者，AST及ALT都偏高。Valproate有肝毒性，而且與quetiapine併用有4級藥物交互作用7，會使 quetiapine 血中濃度上升，增加藥理作用及副作用。這可能是因此使quetiapine的EPS 副作用引發之原因，因此於4/22再度入院時停用valproate。在發生GTC之後醫師也曾於6/11-18日試圖恢復使用valproate改善病人情緒，但6/19及24日AST檢驗值分別102、156U/L都偏高，ALT分別175、475U/L也都偏高，只好放棄再使用valproate。
躁鬱症的治療特點是多種藥物的使用而非單一治療，情緒穩定劑在狂躁發作時常併用抗精神病劑或苯二氮平類(benzodiazepines,BZD)，抑鬱期時則併用抗鬱劑，躁鬱症患者抑鬱期的治療和重鬱症一樣，但例外的是需情緒穩定劑併用抗鬱劑，單獨使用抗鬱劑會使病人突然從憂鬱轉變成狂躁的危險。Bupropion或選擇性血清素回收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRIs)是較被建議抗鬱劑，Bupropion因其單一作用機轉，是最不會轉變成狂躁的抗鬱劑。
魏先生原處於bipolar I disorder，manic episode 狀態，經以quetiapine及valproate治療，情緒穩定但出現EPS如肢體僵硬、步態失調問題再度入院調藥，停用valproate，之後出現憂鬱症狀，情緒低落、自殺意念、四肢無力。急需有一適當的抗鬱劑取代valproate改善憂鬱症狀，而bupropion是最不會轉變成狂躁的抗鬱劑，應是不錯的選擇，只是不幸仍引發了這次的不良反應(GTC)。
Bupropion是一個norepinephrine & dopamine reuptake inhibitor (NDRI)抗鬱劑，有三種劑型immediate-release(IR),sustained-release(SR)，及extended-release(ER)。IR在1985年FDA核准，在劑量450 mg/day或較小時，發作的發生率0.35%至0.44%。SR在1966年FDA核准，發作發生率降至0.1%(本案例病人是使用此劑型)。ER在2003年FDA核准，上市前無發作發生率評估，2004年出現一個個案，發作發生時，個案還同時並用兩種 anticonvulsant (clonazepam及 lamotrigine)8。
Bupropion HCl SR治療憂鬱症成人起始劑量為150 mg/day，可能需要治療數週之後，才會達到抗憂鬱效果，對於150 mg/day劑量反應不佳者，提高到300 mg/day，可能有效。劑量超過150 mg/day時，必須以每日兩次的方式服用，而且連續兩次劑量之間至少必須間隔8小時。依據原廠GSK仿單對此藥品的說明中指出，在高達每日300 mg的最高建議劑量下，癲癇發作的發生率約為0.1%。建議不要超過建議劑量，因為bupropion會伴隨一種與劑量相關的癲癇發作危險。具有一種或多種容易降低癲癇發作閥值的患者，使用bupropion SR時必須小心。這些危險因子包括，頭部外傷病史、中樞神經腫瘤、癲癇病史、同時給予其他會降低癲癇發作閥值的藥品。此外，用於會增加癲癇發作風險的臨床狀況下應謹慎，包括過量使用酒精或鎮靜劑、用降血糖藥物或胰島素治療的糖尿病，以及使用興奮劑或降低食慾的產品。
肆、結論
雖然使用bupropion SR引起癲癇發作的發生率不高(約為0.1%)。本案例病人，使用bupropion SR劑量及用法 (150 mg bid/day)，也在建議範圍內，但病人有中風病史，且併用了會降低癲癇發作閥值的藥品(quetiapine)，應該是使bupropion SR藥物造成病人癲癇發作的原因。
參考資料：
1. Skowron DM, Stimmel GL: Antidepressants and the risk of seizures. Pharmacotherapy. 1992; 12(1): 18-22.
2. Peck AW: Incidence of seizures during treatment of tricyclic antidepressant drugs and bupropion. J Clin Psychiatry 1983; 44: 197-201.
3. Johnston JA, et al: A 102 center prospective study of seizure in association with bupropion. J Clin Psychiatry. 1991 Nov;52(11):450-6
4. Dunner DL, Zisook S, Billow AA, et al: A prospective safety surveillance study for bupropion sustained-release in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 1998; 59: 366-373.
5. Montgomery SA.: Antidepressants and seizures: emphasis on newer agents and clinical implications. Int J Clin Pract. 2005 Dec; 59(12): 1435-40.
6. http://en.wikipedia.org/wiki/Seroquel
7. 衛生署藥物交互作用查詢系統，Habermeyer B. J Clin Psychopharmacol, 2007; 27(4): 396.
8. David J. Rissmiller, DO; Thomas Campo, DO: Extended-Release Bupropion-Induced Grand Mal Seizures. J Am Osteopath Assoc(JAOA). 2007 October; 107(10): 441-442.
