摘要
Statin可減少冠狀動脈疾病病人之心血管事件發生率，是冠狀動脈疾病預防性治療的基礎用藥，亦可減少腦中風危險性。在Heart Protection Study(HPS)、Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)、Cholesterol and Recurrent Events(CARE)及Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) 等前瞻性分析研究顯示，冠狀動脈疾病病人使用statin治療與對照組比較約可減少25%~35%初次中風危險。然而statin對於冠狀動脈疾病病人復發性中風的預防，目前較缺乏實證資料來佐證。Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) -Lipid Lowering Arm(LLA)研究顯示無冠狀動脈疾病病人給予statin治療可明顯降低中風發生率。在Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)研究中顯示，無冠狀動脈疾病但有缺血性腦中風病人，給予加強型statin治療可降低復發性中風之發生。Statin除了降低血脂肪，亦具抗發炎、抗栓塞等多樣化(pleiotropic)作用，因此可減少中風的危險性與嚴重度，然而當中風發生後是否愈早給予statin 治療其癒後愈好，則仍待後續研究證據來證實。
關鍵字：
statin、腦中風、冠狀動脈疾病
壹、前言
Statin可減少先前有或沒有冠狀動脈疾病(Coronary artery disease,CAD)病人之冠狀動脈事件發生率，並且成為是冠狀動脈疾病預防性治療的基礎。許多臨床試驗設計檢測statin類對冠狀動脈疾病的好處，同時也顯示可減少中風危險性1。2007年Women's Health Study (WHS)，發表一個前瞻世代研究，包含27937個健康女性，指出缺血性中風的危險性與總膽固醇(total cholesterol)(P < 0.001)及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)值(P < 0.003)具有強烈相關性2。另一個超過90,000個病人且都有明顯冠狀動脈疾病之26個隨機statin試驗的統合分析中指出，statin與對照組比較，可減少21%初次中風(OR,0.79;95% CI, 0.73~0.85)。Statin減少中風危險性可能是藉由LDL-C的改變，每降低LDL-C 10%就可減少約15.6%中風危險性(95% CI, 6.7%~23.6%)1。然而，對於statin在沒有CAD病人或先前有中風病人，是否有預防中風的好處仍缺乏證據1。在過去幾年間，已有更深入的研究釐清statin治療與減少中風危險之相關性。以下針對有、無冠狀動脈疾病以及有、無腦血管疾病，探討statin於初次和復發性中風預防的角色。
貳、 有冠狀動脈疾病但沒有腦血管疾病病人之初次中風預防
在Heart Protection Study (HPS)研究中，20,536個有CAD或有CAD危險性病人中大部份(84%)不具腦血管疾病病史，追蹤4.8年，隨機服用simvastatin 40 mg與安慰組比較，simvastatin組約可減少25%初次中風危險性(95%CI,15%~34%;P<0.0001)3。在Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)中，4,444個病人先前有CAD但沒有中風病史，追蹤5.4年，隨機服用simvastatin 20到40 mg與對照組比較，於simvastatin組平均LDL-C減少35%(由188 mg/dL降至123 mg/dL)，對照組則增加1%。一個事後分析指出simvastatin減少30%致命及非致命性腦血管事件危險性(95% CI,4%~48%, P=0.024)4。在Cholesterol and Recurrent Events(CARE)及Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)兩個試驗中病人都有CAD，服用pravastatin 40 mg與對照組比較，可減少22%中風相對危險性(95% CI, 7%~35%, P=0.01)5。在Treating to New Targets(TNT)研究中，有10,001個病人，追蹤4.9年，隨機服用標準型atorvastatin 10 mg及加強型atorvastatin 80 mg比較，發現atorvastatin 80 mg減少23%腦血管事件危險性(95% CI, 7%~36%;P=0.007)及減少25%致命或非致命性中風危險性(HR,0.75;95% CI ,4%~41%;P=0.021)6。因此，整個來自前瞻性分析顯示，CAD病人使用statin治療與對照組比較約可減少25%~35%初次中風危險，甚至，於加強型statin治療，將LDL-C降至100 mg/dL以下，可更進一步減少中風危險性。
參、 有冠狀動脈疾病及腦血管疾病病人之復發性中風預防
在HPS研究中，20,536個病人中有1,460個(7%)具有冠狀動脈疾病及腦血管疾病，但並未把有CAD和無CAD病人分開做復發性中風分析3，相同地，在PRO spective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)研究中，亦未把病人分開做復發性中風分析7。另外在CARE和LIPID合併研究中，顯示復發性中風沒有顯著減少5。因此，目前實證資料不足以證明statin對於CAD病人是否可以減少復發性中風的危險。
肆、 沒有冠狀動脈疾病及沒有腦血管疾病病人之初次中風預防
在West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)8and the Air Force/Texas Coronary Artherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)9研究中顯示，雖然LDL-C降低約25%並且有明顯減少冠狀動脈事件，但statin治療與對照組比較並不會降低中風事件。另外在PROSPER事後分析先前沒有心血管疾病病人的中風事件並沒有明顯差異7。第一個statin研究顯示，先前沒有CAD病人而有明顯降低中風發生率是Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) -Lipid Lowering Arm (LLA)研究，包含10,305個有高血壓但先前沒有CAD，但是至少有3個CAD危險因子病人，90%病人沒有腦血管疾病病史，隨機服用atorvastatin 10 mg與對照組比較，atorvastatin 10 mg可降低29% LDL-C (由131 mg/dL降至89 mg/dL)，並且降低27%致命或非致命性中風(95% CI, 4%~44%；P=0.024)10。在Collaborative Atorvastatin Diabetes study (CARDS)11研究中，有糖尿病且至少有一個其他心臟血管危險因子，但是沒有心臟血管疾病或中風病史病人，隨機服用atorvastatin 10 mg或安慰劑，在2,838個病人中，服用atorvastatin病人有21個發生致命或非致命性中風，服用安慰劑病人有39個，這代表了減少相對48%中風危險性(95%CI, 11%~69%; P=0.016)，因為這個研究顯示對糖尿病病人的明顯好處，於是在American Heart Association (AHA) and American Stroke Association (ASA) 2006年度會議，建議有糖尿病特別是有其它心臟血管危險因子病人，除了嚴密控制血壓外，使用statin治療可減少中風危險性。
伍、 有腦血管疾病但沒有冠狀動脈疾病病人之復發性中風預防
在HPS研究中，收集了20,536個病人，其中3,280個病人有腦血管疾病病史(出血性中風被排除)，並且有55%(約1,820人)沒有冠狀動脈疾病病史。在先前有腦血管疾病族群中，simvastatim 40 mg可減少39% LDL-C(由131 mg/dL降至93 mg/dL)，但是對復發性中風沒有顯著預防效果3。在Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)研究中，主要探討加強型statin治療是否可以減少復發性中風危險，收集最近發生中風或暫時性缺血性中風(Transient Ischemic Attack；TIA)，但是沒有冠狀動脈疾病病史或心房纖維顫動(Atrial Fibrillation；AF)的病人，共計4,731個病人隨機給予atorvastatin 80 mg或安慰劑，經過一個月後，在atorvastatin組 LDL-C降低53%(由133 mg/dL降至61 mg/dL)而安慰劑組沒有改變，另外追蹤4.9年後，在atorvastatin 80 mg組中有265個病人發生致命或非致命性中風，安慰劑組則有311個病人，這代表了atorvastatin可減少16%危險性(HR,0.84; 95%CI,0.71~0.99; P=0.03)12。在SPARCL研究中觀察到可降低復發性中風，但是HPS研究卻沒有降低，可能歸因於SPARCL研究在收集病人與病人發生事件之間的時間較短，而且復發性中風高危險期大多發生於中風後第一年內，在SPARCL研究中發生事件與收集病人之間平均時間大約3個月，HPS研究卻是4.3年。另一個可能原因是在治療一個月後atorvastatin 80 mg比simvastatin 40 mg可降更多LDL-C，而由SPARCL資料初步分析治療一個月後的LDL-C值與減少中風危險具有相關性，每降低10% LDL-C可降低4%中風危險性(P=0.005)。這些數據支持一個理論，就是在中風後愈早使用statin治療可幫助穩定粥狀硬化斑塊減少中風的再發生，而且藉由statin的神經保護及恢復作用可改善中風癒後。因此基於SPARCL之研究資料，加強型statin 治療推薦使用於無CAD但有缺血性腦中風或暫時性缺血性中風病人，可減少腦中風和心血管意外事件的危險性，新的建議事項見表一13。
表一 高血脂治療建議13
建議 |
實證分類及等級 |
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Class I 建議 缺血性中風或暫時性缺血性中風合併膽固醇上升，合併冠狀動脈疾病或粥狀動脈硬化症治療原則，可根據NCEP III guidelines,包括生活習慣改善、飲食指引及藥物治療。 |
Class I |
Level A |
建議使用statin類藥物，對於冠狀動脈疾病或有症狀粥狀動脈硬化症病人，膽固醇降低的治療目標為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) < 100 mg/dL，若有多種危險因子的高危險群病人則建議LDL-C < 70 mg/dL |
Class I |
Level A |
新的建議 基於SPARCL試驗數據，具粥狀動脈硬化缺血性中風或暫時性缺血性中風但沒有冠狀動脈疾病病人，投予加強型statin治療，可減少中風及心血管事件的危險。 |
Class I |
Level B |
Class II 建議 缺血性中風或暫時性缺血性中風病人合併較低高密度脂蛋白(HDL) ，可考慮使用Niacin或gemfibrozil來治療。 |
Class II b |
Level B |
註：NECP:National Cholesterol Education Panel
LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol
HDL:high-density lipoprotein
陸、膽固醇降低及出血性中風關係
在觀察性研究中顯示膽固醇降低與出血性中風具有相關性。然而在PROSPER研究中顯示，老年病患族群使用statin治療並不會增加出血性中風危險7。在TNT研究中，也指出非常低LDL-C值並不會增加出血性中風發生6。當SPARCL的資料更新及其他早期statin研究中，顯示statin組與對照組比較(160/47,419 vs 132/47,368；RR,1.21；95% CI,0.96~1.5)，並沒有明顯增加出血性中風14。
柒、未來分析與探索
Statin藉由明顯的降低膽固醇而減少中風危險性，除了降低血脂作用外，亦有抗發炎作用1。然而各種statin之非降血脂作用及降LDL-C強度不同，因此可以解釋各種statin研究中所造成的差異。另外依據SPARCL的初步結果，建議statin治療可減少中風嚴重度，因此不管在急性及亞急性期，於中風發生後愈早給予statin治療癒後愈好，然而這個觀點需更進一步來證實15。
捌、結論
近年來的研究顯示statin可減少是否患有冠狀動脈疾病病人初次中風危險性，但對於statin減少復發性中風的數據還是不足。然而許多早期的研究，所使用的statin劑量以現今的觀點來看被認為是低劑量的statin治療，而現今所使用的加強型statin治療劑量被預期會有更大助益。在SPARCL研究顯示加強型statin治療，對於沒有糖尿病及有糖尿病合併最近曾發生中風或暫時性缺血性中風，但是沒有冠狀動脈疾病病人，在減少復發性中風具有一樣效果。然而，使用statin降低膽固醇也要同時控制其他危險因子(例如：高血壓、抽煙和糖尿病等)。然而非常重要的是，statin不只可以降低中風危險，亦可以降低整個心臟血管危險。由於statin類藥物具有兩項優點，一個是安全性，另一個是服用方便性，因此醫師對於具有中風高危險性之心血管高危險群病患可考慮使用臨床試驗結果，使用加強型劑量。
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