藥學雜誌電子報99期

No. 101
中華民國九十八年十二月三十一日出版

淺談Folic acid用於治療Homocysteine代謝異常所扮演的角色


奇美醫院藥劑部藥師 莊樹義、陳麗芳

摘要

葉酸是水溶性維他命,常被稱為「造血維他命」或維他命B9、維他命M,在人體健康上的重要性遠超過一般維他命,扮演著重要的健康功效。主要的生理功能在於幫助身體中蛋白質及氨基酸的利用,是生成核酸相當重要的維生素,另外,在製造紅血球上,也和維生素B12相輔相成。

同胱胺酸是一種體內常見的氨基酸,在血液中會侵犯動脈的內層細胞,也會導致血小板的凝集增加,進而增加心血管疾病的風險。簡單的說,平滑的血管內壁並不容易藏污納垢(指血脂肪、膽固醇等),但被刮傷的血管內壁就不可同日而語了,而這些刮傷正是同胱胺酸的傑作。

本文主要探討葉酸與同胱胺酸代謝異常所扮演的角色與同胱胺酸對血管所造成的傷害。

關鍵字:
folic acid、homocysteine(同胱胺酸)

壹、前言

一般認為罹患心臟血管疾病與中風的危險因子計有:年齡(隨著年紀漸長)、遺傳、性別(男性)、抽煙、高血壓、糖尿病、肥胖、少運動,和血中膽固醇值異常。具有愈多個危險因子,則愈有可能罹患心臟血管疾病。年齡、遺傳,和性別是無法改變的,但其他的危險因子卻可因個人的日常生活習慣而被修正。進而降低心臟血管疾病、癌症和其他疾病的發生。

1968年波士頓McCully, M. D.醫師發現罹患homocysteine代謝異常且僅有2個月大之男孩竟然呈現動脈硬化末期症狀,因為其體內並無脂質堆積現象,與一般認為心血管疾病導因是體內高血脂、高膽固醇不符;另一個案例是同樣罹患homocysteine代謝異常且僅有8歲大之男孩心臟病發且動脈內壁已經纖維化,此男孩心臟病發的年齡比一般人提早了35年,因此McCully, M. D.醫師大膽的提出homocysteine是心血管疾病的高危險因子,這種推論在當時被認為是無稽之談,因為當時膽固醇理論得到大多數人的認同及肯定。直到1990年代陸陸續續有許多人提出homocysteine對心血管疾病之影響,加上膽固醇理論一直無法提出合理之機制,所以homocysteine便開始受到高度重視。

一項完成的研究(Physicians' Health Study)顯示,男性血中的homocysteine濃度如果過高(15-20 micromol/L),則其罹患心肌梗塞的機率將會是正常男性的3倍。另外,Johns Hopkins大學的研究指出,血液中的homocysteine濃度,每增加5micromol/L,相對地會增加50%罹患腦血管疾病(腦中風)和血液栓塞的機率。

貳、Homocysteine的代謝

甲硫胺酸(Methionine)藉由dimethylation的作用產生同胱胺酸,同胱胺酸與serine經CBS (cystathionine β-synthase)和維他命B6的催化形成不可逆性的cystathione,cystathione再經由水解形成cysteine,當甲硫胺酸量不足時,同胱胺酸則會進行remethylation作用,而remethylation有兩種途徑,一是藉由methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR)所形成之5-methyltetrahydrofolate經methionion synthase (MS)和維他命B12的催化而產生methionine,另一則是betaine經betaine homocysteine methyltransferase (BHMT)後形成之甲硫胺酸(如圖一、二)。所以血中同胱胺酸能反應出細胞內甲硫胺酸的代謝,而此代謝機轉可能藉由葉酸、維他命B6、維他命B12及許多酵素所影響。

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圖一 Homocysteine的代謝

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圖二 Homocysteine的代謝

MTHFR、CBS及MS為參與同胱胺酸代謝的三個重要酵素,而此三個酵素的缺乏與基因突變有關,一般較常見的是同型結合(homozygous)的CBS缺乏,約佔人口的1/200,000,其同胱胺酸常大於200μmol/L,臨床常見的症狀有:智力不足、栓塞、seizure、新生兒動脈硬化、骨骼變形等。而異型結合(heterozygote)的CBS缺乏,其發生率約佔人口的1-2%,這些病患之同胱胺酸僅有些微的上升(20-30μmol/L)。另外,同型結合的MTHFR缺陷是較罕見的,因其會引起嚴重的高同胱胺酸血症及新生兒早期的死亡,MTHFR較常見的突變位置為第677位上Valine取代了Alanine,使C到T產生轉換突變(Transition mutation),此種突變的現象是較常見的,稱為C6777突變,此種突變之同胱胺酸有明顯之提升,且早產兒之血管疾病發生率亦隨之上升。

參、Homocysteine對血管的傷害

一般認為血中的homocysteine如果過高,對於罹患心臟血管疾病和腦血管疾病是種重要的危險指標,而且也會促使動脈粥狀硬化的發生。40歲以前血中homocysteine濃度通常穩定,40歲之後突增,70歲以上上升更快,且男性血中的homocysteine濃度比同年齡的女性高;腎臟功能愈差,血液中累積的homocysteine也愈多,尿毒症患者血中homocysteine濃度約正常人2~3倍。正常血中的homocysteine濃度是小於10micromol/L,11-12 micromole/L是邊緣值,≧15micromole/L則被認為會增加罹患心臟血管疾病的危險性。

Homocysteine對血管的傷害目前有三種假說:(1)Procoagulant effect:Homocysteine會干擾coagulant factor V與protein-C、TPA(抗凝血酶原),造成血栓形成。(2)Decrease the release of nitric oxide:nitric oxide之減少會增加P-selectin之產生,因此P-selectin濃度下降之原因可能是年輕人之內皮細胞對於homocysteine之刺激能提供足夠之NO以形成S-nitrosohomocysteine,而此S-nitrosohomocysteine不但保有NO之生物活性且具較長之半衰期。(3)Oxidative-endothelial injury:如圖三、四、五所示,膽固醇及脂肪酸等脂溶性分子以形成脂蛋白方式來輸送至人體各處,在低密度脂蛋白(LDL)上的apoprotein B-100的工作即是藉著與細胞外緣上的受體結合而將膽固醇及脂肪酸攜入細胞內部,然後蛋白質本身則水解成胺基酸小分子。Libby氏在Scientific American發表了類胱胺酸如何成為心血管疾病高危險因子中的重要角色,論文中指出當血中類胱胺酸濃度正常時,LDL進出由內皮細胞組成之血管內膜層時不會引發體內免疫反應,但是當被氧化的LDL進到內膜時會刺激內皮及平滑肌細胞分泌化學激素,吸引體內免疫系統之單核球(monocyte)及T細胞等先鋒部隊前來。免疫細胞經由內皮細胞上的受體進入血管內膜盡情的享用被氧化過之LDL,而成為體內含有脂質小球的泡沫細胞(foam cell)並堆積在血管內壁形成斑(plaque),之後平滑肌細胞會往內皮細胞外緣移動並纖維化生成纖維帽(fibrous cap),這使得斑的體積變大且血管壁變窄。之後隨著泡沫細胞所分泌之發炎物質弱化纖維帽後,血管內壁產生缺口並引發一系列凝血反應,便有機會生成血栓塞住血管引發心血管疾病。

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圖三 Oxidative-endothelial injury

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圖四 Oxidative-endothelial injury

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圖五 Oxidative-endothelial injury

肆、Folic acid扮演的角色

從圖六葉酸的代謝得知,亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR),可以催化5,10-亞甲基四氫葉酸(5,10-MTHF)的還原反應,而這反應的產物則是5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)。5-MTHF是個重要的角色,可以提供一個甲基給homocysteine,使homocysteine轉變成甲硫胺酸(methionine)。

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圖六 葉酸的代謝

伍、Dosage of Folic acid

ARCH INTERN MED/VOL 161,MAR 12,2001提到針對151個病患分為5組,分別投予folic acid劑量分別為0.2,0.4,0.6,0.8,1.0 mg/day;3個月後測其folic acid及homocysteine血中濃度如圖七所示,投予0.8 mg/day之folic acid能達到降低homocysteine之最大效果。

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圖七 投予folic acid後與homocysteine血中濃度的關係

陸、Drug Interaction

一、降血脂藥物

有研究顯示分別給予fenofibrate及bezafibrate其血中同胱胺酸均會增加,可能的機轉為fibric acid衍生物會減少腎絲球的過濾,增加血中creatinine,造成同胱胺酸的增加。HMG-CoA還原抑制劑已證實不會增加同胱胺酸,且能降低心血管死亡率。Cholestyramine則因會干擾維他命B12的吸收,使同胱胺酸增加。Nicontinic acid會抑制pyridoxal kinase而減少pyridoxal的生成,使同胱胺酸上升。

二、Metformin

已有許多研究證實,Metformin會增加同胱胺酸生成,其可能的機轉為metformin會改變腸道菌叢而減少維他命 B12的吸收,另一則是metformin與游離鈣結合,而減少維他命 B12的內生性因子複合物於腸道的再吸收,因此metformin可藉由不同的機轉來減少維他命 B12的吸收,使得同胱胺酸增加。

三、Insulin

目前已知Insulin在蛋白質及胺基酸的代謝扮演重要的角色,其可藉由減少肝中CBS及增加MTHFR的活性,來減少同胱胺酸的量。

四、性荷爾蒙

(一)、Estrogen

Estrogen影響同胱胺酸代謝的機轉尚未清楚,但有研究顯示懷孕婦女因體內有較高之estrogen,故其同胱胺酸較未懷孕婦女低,且停經後之婦女給予estrogen後,其同胱胺酸值亦下降。所以對停經後婦女而言,有許多因子會影響其罹患心血管疾病之機率,但同胱胺酸應是一單獨存在的危險因子。

(二)、Tamoxifen

Tamoxifen除具有estrogen的拮抗作用外,亦具estrogen的致效劑,當給予罹患乳癌的停經後婦女Tamoxifen九至十二個月後,其血中同胱胺酸減少約30%,可能的機轉為Tamoxifen適度的提升了血中之葉酸有關。

五、Methotrexate

Methotrexate為一抗代謝劑,其藉由抑制dihydrofolate reductase,減少了葉酸生成,增加了血中同胱胺酸。

六、抗痙攣藥物

Carbamazepine、phenytoin或phenobarbital已知會誘導葉酸的缺乏,由於葉酸是同胱胺酸去甲基化形成甲硫胺酸過程中一重要因子,若葉酸缺乏將會造成甲硫胺酸排空,導致同胱胺酸的堆積。除此之外,同胱胺酸可能會藉由降低發作seizure的閾值,而增加seizure發作的頻率。

柒、結論

同胱胺酸已被認為是產生心血管疾病的一個獨立因子,根據研究顯示平日正常的飲食習慣及維他命的補充對降低同胱胺酸有所助益,但在使用藥物的同時應考慮到藥物是否會干擾同胱胺酸的代謝,尤其是當病患其同胱胺酸是增加的同時,更應謹慎的評估其藥物之使用。

參考資料:

1. JAMA, August 28, 2002-vol 288, No.8.

2. ARCH INTERN MED/VOL 161, MAR 12, 2001.

3. Journal of the American College of Cardiology, Vol. 36, September 2000, pp.758-65.

4. Cindy J. Warren.MSN.Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine. Prog Cardiovasc Nurs 17(1): 35-41, 2002.

5. Jacobsen DW. Hyperhomocysteinemia and oxidative stress: time for a reality check? Aeterioscler Trom Vasc Biol. 20: 1182-4, 2000.

6. U. S. PHARMACIST. JUNE 2002.