藥學雜誌電子報99期

No. 101
中華民國九十八年十二月三十一日出版

大腸直腸癌之藥物治療


彰化基督教醫院藥劑部藥師
葉怡柔、林水木、許峯旗、林逸祥、簡素玉

摘要

近年來治療大腸直腸癌有了重大突破及進展,合併使用5-fluororuracil及oxaliplatin或irinotecan使得存活率增加近一倍。而標靶治療藥物包括血管內皮細胞生長因子抑制劑-bevacizumab (Avastin),及上皮細胞生長因子接受器抑制劑-cetuximab (Erbitux)、panitumumab (Vectibix),更有效改善了大腸直腸癌患者的存活率及治療的反應率。

本文將簡介包括傳統化學治療藥物,及針對特定癌細胞的標靶治療藥物之作用機轉、副作用及臨床試驗結果。唯標靶藥物的花費仍相當可觀,如何增加新藥的成本效益及克服其副作用,仍有待進一步研究,以增進廣大CRC患者福祉。

關鍵字:
大腸直腸癌(Colorectal cancer, CRC)、標靶治療(targeted therapy)、bevacizumab、cetuximab、panitumumab

壹、前言

大腸直腸癌(Colorectal cancer, CRC)在美國是高居癌症的第三位,占了所有成人惡性腫瘤的10%,預估在2008年增加近148,810位新患者及49,960人死亡,儘管有70-80%患者可有效的利用手術切除腫瘤,但將近一半的人會有復發或轉移的情形發生1。衛生署公布95年癌症發生報告,大腸癌為新增人數最多的癌症。大腸癌早晚期治療成效差異很大,早期發現早期治療,可大大提升癒後及存活率。

在1994年前5-fluororuracil (5-Fu)是唯一有效的化學治療藥,近年來治療大腸直腸癌(Colorectal cancer, CRC)有了重大突破及進展,合併使用5-Fu及oxaliplatin或irinotecan使得存活率增加近一倍。標靶治療(targeted therapy)藥物包括血管內皮細胞生長因子抑制劑(Vascularendothelial growth factor, VEGF)-bevacizumab (Avastin),及抑制上皮細胞生長因子接受器(epidermal growth factor receptor, EGFR)-cetuximab (Erbitux)、panitumumab (Vectibix),更有效改善了大腸直腸癌患者的存活率及治療的反應率2

貳、癌症分期

癌症分期是癒後的重要指標,最常被使用的TNM (tumor-node-metastasis) 由美國癌症協會(American Joint Committee on Cancer)所訂定(表一),將大腸直腸癌分成四期,第一期的五年存活率高達90%以上,第二期與第三期五年存活率分別為60-85%及25-65%,若己進行到第四期就僅剩5-7%。所以,由此可看出早期發現對癒後之重要性3

另外也有針對化療是否對增加存活率及生命品質有幫助,所進行的研究,結果顯示有34-50%的患者可增加一年的存活期,存活期中位數(median survival)亦增加了3.7個月2

表一 大腸直腸癌之分期-TNM

Stage

TNM Classification

Five-Year Survival %

I

T1 2, N0, M0

>90

IIA

T3, N0, M0

60-85

IIB

T4, N0, M0

} 60-85

IIIA

T1 2, N1, M0

IIIB

T3 4, N1, M0

} 25-65

IIIC

T (any), N2, M0

IV

T (any), N (any), M1

5-7

原發性腫瘤Primary tumor (T)
Tx:無法評估的原發性腫瘤
Tis:原位癌:上皮細胞層內或只侵犯到固有層(lamina propria)
T1:腫瘤侵犯到黏膜下層
T2:腫瘤侵犯到肌肉層
T3:腫瘤侵犯穿透肌肉層至漿膜層,或無腹膜覆蓋之大腸及直腸周圍組織
T4:腫瘤直接侵犯至其他器官或結構,以及/或穿過腹膜的臟器層(visceral peritoneam)淋巴結 Nodal status (N)
Nx:局部淋巴結無法評估
N0:無局部淋巴結之轉移
N1:有1至3個局部淋巴結轉移
N2:有4個以上之局部淋巴結轉移遠處轉移Distant metastases (M)
Mx:未做評估
M0:無遠處轉移
M1:有遠處轉移
* The information is from Greene FL, Balch CM, Fleming ID, et al. AJCC cancer staging handbook. 6th ed. New York: Springer, 2002.

參、藥物治療

一、5-Fluorouracil(5-Fu)

大腸直腸癌的治療以5-Fu為主,是一種fluorinated pyrimidine,主要的作用是抑制thymidylate的合成(是pyrimidine nucleotide的合成速率決定),5-Fu常與leucovorin合併投與,因leucovorin是葉酸還原劑可幫助5-Fu穩定結合至thymidylate合成,因而增進對DNA合成的抑制。研究發現5-Fu合併leucovorin的治療,有將近20%的患者可縮小50%的腫瘤大小,且存活期中位數由無治療的6個月增加至11個月。

5-Fu的副作用與給藥方式有關,每週連續bolus五天並持續四至五週後,最常造成nutropenia和stomatitis的毒性,若降低劑量後仍常發生腹瀉(diarrhea)的情形,則改以連續靜脈輸注可降低血液及胃腸毒性,不過仍常造成palmar–plantar erythrodysesthesia手足方面症狀(hand-foot syndrome)2

二、Capecitabine (Xeloda)

Capecitabine藥理分類為fluoropyrimidine,是fluorouracil的前趨藥,且為口服方式投與。由於5-Fu需要以較長時間靜脈輸注的方式,增加其抗腫瘤的活性,但需置入中央靜脈導管,而口服fluoropyrimidine不但可模擬延長時間輸注5-Fu,而且較為便利亦不影響臨床效果。2001年美國核准上市,用於治療轉移性大腸癌,需經過三階段的酵素分解,最後是經由在癌細胞過度表現的thymidine phosphorylase分解而成5-Fu,主要的副作用與長時間靜脈輸注5-Fu相似,較明顯的是造成口足症狀,其他有下瀉、噁心、嘔吐、骨髓抑制等。一個1207位轉移患者的第三期試驗,以隨機取樣方式研究,以一天兩次口服capecitabine(劑量1,250 mg/m2)與5-Fu/leucovorin比較,結果顯示capecitabine有較好的反應率(response rates, RR) (25.7 vs 16.7%, p<0.0002),雖然在腫瘤惡化時間(time to progression, TTP)及整體存活期(overall survival, OS)兩組皆無顯著差異,但口服投與的便利性與毒性較小,對加入輔助療法建立了良好的基礎2

三、Irinotecan (Camptosar)

Irinotecan是camptothecin生物鹼的半合成衍生物,作用於 topoisomerase I有相當大的細胞毒性,因這個酵素影響DNA複製及轉錄牽涉的展開,造成DNA裂解和細胞死亡。Irinotecan是前趨藥,會由肝中carboxylesterases水解成活性代謝物SN-38,會被uridine diphosphate glucuronosyltransferaseisoform 1A1 (UGT1A1)去毒性,形成去活化的glucuronidated結合態代謝物,由尿液及膽汁排除,還有一些去活化代謝物則由肝中的cytochrome P-450酵素(CYP3A4及CYP3A5)代謝。

主要的副作用:骨髓抑制、下瀉、噁心、嘔吐、掉髮等;UGT1A1的聚合物則會有腸胃道副作用及骨髓抑制,現在的臨床試驗主要發展是在副作用與療效上尋找最適合的平衡點2

四、Oxaliplatin (Eloxatin)

Oxaliplatin (Eloxatin)是第三代platinum延生物,會造成DNA內縮和誘發細胞凋亡。但單獨治療效果有限,若合併使用fluorouracil及leucovorin (FOLFOX)在臨床上就有較大益處,臨床試驗結果顯示FOLFOX在RR及TTP方面,皆優於只使用fluorouracil及leucovorin。在此試驗中OS雖然未達統計上的意義,但亦屬好的進展。隨後的臨床試驗也證實oxaliplatin和fluorouracil具有很高的協同作用,機轉與向下調節thymidylate synthase有關。

Oxaliplatin不同於cisplatin和carboplatin,腎衰竭、禿頭、及耳毒性皆不常見,但神經病變卻相當常見,FOLFOX的療程中有16%的患者發生第三級的神經毒性2

肆、標靶治療

藉由實驗室的研究可分辨出腫瘤組織的分子位置,因而提供治療的特定標靶,主要的目標是阻斷細胞生合成路徑,抑制癌細胞生長存活及轉移和強度,降低傳統化療藥所造成之細胞毒性。現有三種標靶藥物已核准應用於治療CRC。

一、Bevacizumab (Avastin)

血管內皮生長因子(Vascularendothelial growth factor, VEGF)對於刺激腫瘤新血管生成(angiogenesis)或使維持未成熟腫瘤血管的分布是不可或缺的,VEGF 是最早發現具有能力誘發血管內皮的通透性及增殖等特性4

Bevacizumab是將自老鼠身上所得對抗VEGF的單株抗體,利用基因工程將93%的結構改造成人類蛋白質,僅留7%的氨基酸仍屬於老鼠的。將bevacizumab注射到人體後,不會因為物種之不同而產生抗bevacizumab之中和抗體。於實驗室的研究中,bevacizumab可抑制多種癌症細胞株的生長,併用傳統化學治療產生加成作用5

一臨床試驗925位未曾治療過之轉移性大腸直腸癌病患,對照組接受傳統oxaliplatin、irinotecan、5-Fu及leucovorin的合併治療及安慰劑,bevacizumab組接受相同治療藥物及bevacizumab 5 mg/Kg/2週。結果顯示接受bevacizumab治療組的病患有較佳的RR(對照組:bevacizumab組=35%:45%,P=0.004 )、無疾病惡化存活期(progression-free survival, PFS) (6.24 vs 10.6個月,P<0.001)及OS(15.6 vs 20.3個月,P=0.00003),兩組所發生副作用類似,但是bevacizumab組發生率較高,如:嚴重高血壓(Grade 3) (2.3% vs 10.9%)、血管栓塞(16.2% vs 19.4%)、深部靜脈炎(6.3% vs 8.9%)。

最常見副作用有:頭痛、噁心、嘔吐、厭食、口炎、便秘、上呼吸道感染、流鼻血、呼吸困難、蛋白尿等,較嚴重不良反應有高血壓危象、血管栓塞、腎病症候群、出血、胃腸道穿孔、傷口癒合困難及鬱血性心衰竭等6

二、Cetuximab (Erbitux)

Cetuximab是一種上皮生長因子接受器(epidermal growth factor receptor, EGFR)阻斷劑。研究顯示76%的大腸癌細胞膜上的EGFR呈陽性。EGFR本身係位於細胞膜表面的一種蛋白質,屬於酪胺酸激(receptor tyrosine kinase)家族的一員。由於大腸癌細胞會製造上皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)以刺激癌細胞生長,因此使用cetuximab這種單株抗體將EGFR加以阻斷,可抑制大腸癌細胞的生長,並增加大腸癌細胞對化學治療藥物的敏感性。

臨床試驗研究單獨使用cetuximab治療轉移性大腸癌是否與併用irinotecan化學藥物一樣有效。第二期試驗(BOND-1),329位5-Fu及irinotecan治療無效之病患,隨機接受cetuximab單獨或與irinotecan合併治療。結果發現對於irinotecan治療無效的大腸癌病患而言,不論是單獨使用cetuximab或是與irinotecan合併治療,皆有顯著療效。合併治療組其RR比單獨使用cetuximab高(23% vs 11%, P=0.007)。平均TTP也較長(4.1個月vs 1.5個月,P<.001);OS亦較單獨療法的病患長(8.6個月 vs 6.9個月, P=0.48)。Cetuximab最常見的副作用是痤瘡樣皮膚疹,在合併治療組較常見,但其嚴重度及發生率和單獨使用irinotecan相似7

2005年BOND-2試驗報告,利用cetuximab抑制EGFR依賴細胞亦會影響VEGF生合成路徑,合併bevacizumab和cetuximab增加抗血管新生作用。將患者隨機分為使用bevacizumab和cetuximab (CB)與加上irinotecan (CBI),主要研究是否具安全性及療效,且比較RR及TTP,結果顯示CB的RR為23%而TTP為6.9個月,另一組加上CBI的RR為38%而TTP為8.5個月,所發生的毒性皆是單獨使用時預期發生之作用,第三級紅疹有17%且有兩名血栓,但在BOND-2沒有發現有協同的毒性發生,這個研究證明合併使用標靶治療及傳統化療藥物,對增加安全性及療效的可能性,亦提供了對傳統化療藥物耐受性不佳的患者另一新的選擇4

三、Panitumumab (Vectibix)

Panitumumab,是一個完全來自人類IgG2 kappa的單株抗體,具有抑制EGFR作用,2006年9月美國食品藥物管理局(FDA)核准了Vectibix上市,用於疾病惡化或傳統化學治療無效(含fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan)且EGFR過度表現的轉移性大腸直腸癌。研究顯示具延緩腫瘤生長作用,在一些受試者中腫瘤更有縮小的情形,因而快速獲得核准上市。

一大型phase III隨機、開放性(open-label)的臨床試驗,共463位患者,結果顯示接受panitumumab治療較僅給予最佳的支持療法的患者降低46%疾病惡化率,進行到第32週兩組平均PFS就有顯著差異,分別為96.4天及59.7天。雖兩組OS沒有顯著差異,不過此試驗已證實選擇單一藥物panitumumab的救援治療(salvage therapy)是有效且具實際臨床效益。

整體臨床試驗受試者均可耐受panitumumab的副作用,但某些副作用在panitumumab治療組患者比對照組患者有較高的發生率,如:皮膚方面副作用(90% vs 9%)、疲勞(24% vs 15%)、腹痛(23% vs 17%)、噁心(22% vs 15%)及腹瀉(21% vs 11%)等。痤瘡樣皮膚疹和低血鎂是所有抑制EGFR的單株抗體主要副作用,包括panitumumab和cetuximab亦是如此8, 9

伍、結果與討論

治療轉移性大腸癌在近五年來有了空前的進展,第三期試驗的存活率中間值增加了一倍,而且突破了兩年的障礙。鑑於增加不少選擇藥物,未來的臨床試驗最主要的是決策“什麼是最好的第幾(如第一、第二等)線治療?”和“什麼是最佳的治療策略?”如果能好好統合這些資源及治療方式,轉移性CRC的治療也有可能如同慢性疾病,這也是對抗癌症的象徵性步驟。唯此類標靶藥物的花費相當可觀,如何增加新藥的成本效益,是非常重要的課題。未來腫瘤醫藥學仍有待進一步研究,以增進廣大CRC患者福祉。

參考資料:

1. Ahmedin J, Rebecca S, Elizabeth W, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96.

2. Jeffrey A and Robert J. Systemic Therapy for Colorectal Cancer. N Engl J Med 2005; 352: 476-87.

3. Greene F, Balch C, Fleming I, et al. AJCC cancer staging handbook. 6th ed.New York: Springer, 2002.

4. George K and Axel G. Treatment Trends in Colorectal Cancer. US Gastroenterology Review 2005 - April 2005

5. Rachel M, David K. Bevacizumab current status and future directions. Ann Oncol. 2005; 16: 999-1004.

6. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004; 350(23): 2335-42.

7. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337-45.

8. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658.

9. Van Cutsem E, Siena S, Humblet Y, et al. An open-label, single-arm study assessing safety and efficacy of panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. Ann Oncol. 2008 Jan; 19(1): 92-8.