藥學雜誌電子報99期
102
Vol. 26 No. 1
Mar. 31 2010
中華民國九十九年三月卅一日出版

新一代治療慢性B型肝炎藥物Telbivudine介紹


義大醫院藥劑部藥師 劉素靜、林梅芳

摘要

B型肝炎治療的最終目標,為抑制病毒的複製,使得B型肝炎的病毒量降至PCR (Polymerase Chain Reaction)測不到的地步。實驗證實無論是亞洲人還是西方人在服藥4週後即有很好的病毒抑制效果。Telbivudine(喜必福)為新的抗病毒藥物,2006年10月,經美國藥物食品管理局核准上市。Telbivudine有很好的耐受性與其他的抗病毒要比較起來,並且沒有基因毒性,不會導致畸胎,所以懷孕分級為B級,對於B型肝炎感染又欲懷孕的婦女是一個很好的治療上的選擇。

關鍵字: 慢性B型肝炎、喜必福、病毒抑制、chronic hepatitis B、telbivudine、viral suppression

壹、前言

全世界有350-400萬人遭受B型肝炎(HBV)的感染,其中有15%-40%的人會發展成肝硬化、肝衰竭或肝癌等併發症,雖然因為B型肝炎疫苗的上市,提供一個有效的主動免疫,不過,依據統計目前每年仍有一百萬個B型肝炎的病人死於肝硬化及和肝癌。而全世界約有三分之一的B型肝炎的帶原者在中國。在中國的帶原者的病毒基因型和疾病的特徵則和西方國家不同,在中國常見的基因型為B、C,西方國家常見的是 A、D、E、F型1-3

目前B型肝炎的治療藥物可分成兩大類:一類是nucleoside/nucleotide類似物,主要的作用機轉是抑制HBV (Hepatitis B Virus)DNA的複製,這一類的藥物有lamivudine、adefovir dipivoxil、entecavir、telbivudine、tenofovir disoproxil fumarate;另一類是以interferon-α為基礎,調節宿主的免疫反應,抑制病毒的複製。1992年時interferon α-2b是第一個被核准治療B型肝炎的藥物,但是因為它的副作用大、耐受性差且病人需要自行注射等因素,而限制了它臨床上的使用。Lamivudin則是第一個被FDA核准用來治療B型肝炎口服劑型的藥物,隨著使用廣泛,越來越多文獻陸續顯示YMDD突變(指抗藥性的產生,最常發生突變的位置是Tyrosine-Methionine-Aspartate-Aspartate; YMDD)而產生藥物拮抗的問題,使得後來陸續有新的口服抗病毒藥物的問市。Telbivudune為新一代的口服抗病毒藥,有很好的耐受性,實驗証實,不論是亞洲人還是西方人在服用telbivudune 4週之後即有很好的病毒抑制的效果3,希望提供用藥者一個新的藥物選擇。

貳、B型肝炎治療目標

B型肝炎感染的自然史中,B肝e抗原的血清陰轉,B肝e抗原的消失和抗體的產生在治療上是最重要的結果3。近年來在美國的治療指引中有指出血清e抗原陽性的病人其HBV DNA >20000 IU/mL、ALT (Alanine aminotransferase)值大於正常值的2倍、肝組織切片沒有發炎的情形者,需3-6個月觀察病患HBV DNA和ALT有沒有上升的情形;血清e抗原陰性的病人則是觀察ALT值。依據美國肝病學會、亞太肝病學會等建議對於慢性B型肝炎的治療是依HBV DNA和ALT值來決定6。B型肝炎治療後的癒後好不好,則要看肝臟發炎、壞死及纖維化的程度。有其他的報告指出血清陰轉的現象若發生在疾病的早期並且可維持一段時間,這樣的話對病患則有良好的癒後。但是,對於慢性B型肝炎的帶原者而言,因體內有高濃度的HBV DNA,所以這一類病人比較容易惡化成肝硬化及肝細胞癌3。那為什麼B型肝炎要持續治療?因為在肝細胞外的B型肝炎病毒的DNA在合成之後,就會進入宿主的DNA內,在肝細胞核酸內的B型肝炎病毒DNA,稱為covalently closed circular DNA (cccDNA),cccDNA可以做為B型肝炎複製的轉錄模型,目前抗病毒藥物對於cccDNA抑制的作用比較少,以致於在停止藥物治療後,會有很高的再發率發生。e抗體呈陽性的病人,若持續出現病毒複製的情形,稱為e抗原陰性的慢性B型肝炎,這一類的病人需要更積極的治療,不然會比e抗原陽性的病人更快發展成肝硬化和肝癌7

B型肝炎治療原則主要查視包括ALT、 B型肝炎病毒DNA、B型肝炎e抗原等值的變化11,B型肝炎治療的最終目標就是要在未發生肝臟損傷前消滅B型肝炎的病毒。並且在藥物治療6-12個月之後,可以使B型肝炎DNA的病毒量降至B型病毒DNA聚合反應檢查(PCR,polymerase chain reaction)測不到的程度。近年來已有實驗指出,抗病毒藥物在抑制B肝病毒的複製,改善疾病的治療結果有很高的治療率8。另有研究指出血清中B型肝炎病毒DNA和肝硬化及肝炎的發生有相互的關聯性9。基於以上的因素,因此,目前最實際的治療目標是要早期治療,延長病毒的抑制作用,以期降低慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌的罹病率和死亡率6-7

本文介紹一種新型,用來治療B型肝炎的新藥:telbivudine-為核類似物。它是β-L-2-nucleoside替代物,第一個作用在這個序列的化合物7

參、藥理機轉

它的作用機轉是經由磷酸化之後活化產生一個有效的代謝物-5-三磷酸的衍生物。5-三磷酸會和病毒的聚合產生交互作用,抑制病毒的複製。抑制作用主要發生在DNA-DNA轉錄的第二股的地方8。不過telbivudine和lamivudine或adefovir不同的地方是,它只能拮抗Hepadnaviruses,對HIV (Human Immunodeficiency Virus)或是其他的病毒則沒有作用7-8

肆、化學特性

Telbivudune口服後可迅速被為身體吸收,1-3小時後即可達到最高的血中濃度,食物並不影響藥物的吸收,所以飯後或空腹使用皆可以。Telbivudune以原型藥物由腎臟排泄,只有極少量的藥物由肝臟排泄。每日600 mg的劑量對一個中度腎功能不全的病患來說會使其AUC升高2-3倍,因此腎功能受損的患者需要做劑量的調整。Clcr為30-49時給藥間隔應為48小時,Clcr<30時給藥間隔可調整為72小時,對於末期腎病變或是洗腎的病患給藥間隔應延長至96小時。中度至嚴重肝功能受損的病人,則不需要做劑量的調整7-9。小於18歲和授乳婦的安全療效尚未確立,懷孕分級屬於B級,是目前唯一可用於孕婦的B型肝炎治療藥物6,7

伍、適應症與劑量

Telbivudine於2006年10月,經美國藥物食品管理局核准上市。2007年7月行政院衛生署核准用於具有病毒複製及活動性肝臟發炎證據的慢性B型肝炎患者的治療5,7建議劑量為每日600 mg,一天服用一次8

陸、臨床療效與安全性

幾個大型的臨床試驗分析,telbivudune單獨使用或與其他nucleoside/nucleotide在治療B型肝炎療效上的比較

一、Telbivudune單方治療

在亞太肝病學會的2008年的治療指引中有提到對於慢性B型肝炎的病患(HBV DNA>5 log10 copies/mL,ALT>正常值的5倍),建議可以單方治療,以將telbivudune列入最初始的治療方式10

二、Telbivudine與其他藥物的比較

(一)、Telbivudine-Lamivudine

在一個為期1年以中國人為主的雙盲的隨機分組研究共收集位332病人(病人的條件為:HBV DNA≧6 log10 copies/mL, ALT≧正常值1.3倍),其中290位為血清e抗原陽性的病人;42位為血清e抗原陰性的病人,隨機分成兩組,一組服用600 mg telbivudine;另一組則是使用100 mg lamivudine ,在治療52週之後telbivudine組血清中B型肝炎病毒DNA下降6.3 log10 copies/mL,lamivudine為5.5 log10 copies/mL,分別有67% Telbivudine組和38% lamivudine組的病人經過52週的治療已測不到血清B型肝炎病毒DNA,87% telbivudine組ALT恢復至正常值,lamivudine組有75%3。另外,一個雙盲的隨機分組研究共收集1,370位病人,隨機分別給予telbivudine 600 mg及lamivudine 100 mg ,經過52週後發現,服用telbivudine這一組有60.8%的血清e抗原陽性的病人測不到病毒DNA的量,e抗原陰性的病人則有88.3%;lamivudine組分別為40.4%和71.4%。血清e抗原陽性的病人平均使用telbivudine 34週後即測不到病毒DNA的量;lamivudine組平均需要39週。若以抗藥性來說:telbivudine組在治療52週後,有2.3%-5%的機率會發生抗藥性,lamivudine組產生抗藥性的機率約為11%11

此研究的結論是,telbivudine不論在治療反應及組織學的變化上血清e抗原陽性的病人治療比lamivudine好之外,病毒DNA下降的所需要的時間比較短,產生抗藥性的機率也比較低。而對於血清e抗原陰性的病人而言,兩者的治療則沒有明顯的差異3,9

(二)、Telbivudine-Adefovir

在一個為期52週大型雙盲的隨機實驗中指出將135位血清e抗原呈陽性的成人(HBV DNA<6 log10 copies/ mL;ALT:1.3-10),隨機分成3組;分別為每天服用600 mg telbivudine及10 mg的adefovir 或使用先服用10 mg adefovir 24週之後再服用600 mg telbivudine連續使用28週。比較治療24週及52週之後HBV DNA下降的情形。從實驗中發現在adefovir這一組有42%的病人其HBV DNA>5 log10 copies/mL而telbivudine這一組則只有5%。比較治療一年後的結果,telbivudine再降低HBV DNA 的效果明顯比其他二組好12

柒、副作用與使用禁忌

Telbivudune常見的副作做用為上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、疲倦和不舒服的感覺、腹痛、血清中的肌酸肝(creatinine)會升高等情形。以telbivudune 和placebo在副作用的比較,在嚴重副作用的發生上則沒有明顯的影響9,但在一個全球phase 3 的雙盲試驗指出,telbivudune組在治療52週之後有15%的人Creatine Kinase的濃度比治療前高,且telbivudune組有一病人發生了肌肉病變的併發症11

捌、結論

無論體內或體外臨床前的研究報告顯示,telbivudune沒有基因毒性,並不會導致畸胎,所以美國FDA將其懷孕分級列為B級,是目前核准用於治療慢性B型肝炎藥物中,唯一可以使用於孕婦的藥物。不過,考慮藥物阻抗性的問題,因此,telbivudune在臨床上有一個需要考慮的問題是,要治療多久才是它最佳的治療期間以及長時間使用後的療效又是如何?目前我們仍然在等待臨床實驗的答案9。而telbivudune使用在合併治療上的角色也是未來可以努力的方向。希望經由藥物的進步,可以將病患因肝癌導致的死亡率逐年降低。

參考資料:

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12. Chan HL, Heathcote EJ, et al. Treatment of hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir: a randomized trial.Ann Intern Med. 2007; 147:745-54.

Telbivudine: a new treatment for chronic hepatitis B

Su-Chin Liu, Mei-Fang Lin
Department of Pharmacy, E-DA Hospital, Kaohsiung County, Taiwan

Abstract

The ultimate goal of treatment is the suppression of HBV replication,and treatment to reduce serum HBV DNA to low or undetectable level. The experiment confirmed that regardless of being the Asian or the westerner takes medicine for 4 weeks later namely has the very good virus suppression. Telbivudine is a novel, orally administered nucleoside analogue for use in the treatment of chronic hepatitis B. FDA was approved in late 2006. Telbivudine has been generally well tolerated, no dose-limiting toxicity has been observed. In contrast to other nucleoside analogues, Telbivudine has not been associated with inhibition of mammalian DNA polymerase with mitochondrial toxicity, The drug should be used during pregnancy that be best choice for chronic hepatitis B with pregnancy woman.