藥學雜誌電子報99期
102
Vol. 26 No. 1
Mar. 31 2010
中華民國九十九年三月卅一日出版

Guillain-Barré症候群之治療


林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 張美惠、陳偉立、鄧新棠

摘要

Guillain-barré症候群(GBS)是一種急性週邊神經病變,患者在數天至四週內發生肢體麻痺、對稱性肌肉無力、感覺異常及反射消失等症狀,在感染細菌或病毒後,誘導免疫反應攻擊末梢神經之髓鞘引起的脫髓鞘神經病變及續發性軸突變性,血漿置換術及免疫球蛋白是目前證實有效的兩種治療方式,愈早治療效果越佳,大部份病患在6-12個月後功能可以完全恢復,10-20%病患會留下永久性神經後遺症,死亡率約5-10%。

本文介紹此罕見神經疾病之分類、致病機轉、臨床表徵及治療方式,並探討免疫療法的應用、機轉及副作用的預防及處理。

關鍵字: Guillain-barré症候群、血漿置換術、免疫球蛋白、Guillain-barré syndrome, plasmaphoresis, intravenous immunoglobulin

壹、流行病學

自從2000年12月世界衛生組織WHO將西太平洋地區列為小兒麻痺根除區後,Guillain-barré症候群已成為造成急性無力性肢體麻痺(acute flaccid paralysis)之主因。GBS全世界平均每年的發生率大約每十萬人中有1.3人,台灣每年約有400例,男性發生率較女性高(1.25:1),所有年齡層皆可能受侵犯,國內十歲以下發生率佔五分之一1-3

貳、臨床分類

GBS依臨床症狀及神經電生理學檢查分四種主要之型態:(1)急性發炎性脫髓鞘神經病變(AIDP),通常由下肢開始從遠端到近端往上侵犯,除四肢肌肉無力外,肋間、軀幹、頸部、吞嚥及顱神經也會受到影響,造成感覺神經不同程度的影響,肌腱反射消失,50%以上的病人出現肌肉疼痛不適。(2)急性運動軸突神經病變(acute motor axonal neuropathy,AMAN),自主神經較少受侵犯且症狀也較輕微,在恢復的早期,可能呈現反射過強的現象,恢復期較AIDP慢。(3)急性運動及感覺軸突神經病變(acute motor sensory axonal neuropathy,AMSAN)類似AMAN,但感覺神經軸突亦受影響,一旦發病則相當嚴重且恢復慢。(4)米勒費雪症候群(Miller Fisher syndrome,MFS)出現三種主要症狀,眼肌麻痺、運動失調、反射消失,一旦出現這些症狀則可儘早診斷1-3

參、病理機轉

AIDP可能發生在微生物感染後,如感染空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni),會刺激T cell分化增生,經過數天至數週的潛伏期,產生的抗體及細胞毒素會破壞許旺細胞(Schwann's cell)及髓鞘,導致髓鞘脫落,造成傳導變慢或阻斷。免疫反應停止後,髓鞘開始包覆軸突再生,神經症狀快速恢復。脫髓鞘後神經發炎及水腫可能導致續發性軸突病變,少數病人抗原再度釋出,變成慢性發炎性脫髓鞘神經病變(CIDP)。AMAN可能是病原菌細胞膜表面的脂多醣體結構與軸突細胞膜表面的成分神經節糖(ganglioside)類似,感染後會刺激anti-GM抗體產生,作用在神經根及神經末端缺乏血液 - 神經障壁(blood-nerve barrier)保護的軸突,造成軸突破壞及巨噬細胞的浸潤。若抗體攻擊蘭氏結(node of Ranvier's),造成神經傳導變慢或軸突變性,則神經復原較慢且不完全2,3

肆、臨床進展及表徵

GBS除了先前感染細菌或病毒外,可能與腫瘤、施打疫苗(流感疫苗、破傷風類毒素、麻疹疫苗)或藥物(penicillamine、streptokinase、captopril、danazol、heroin)有關1。三分之二的病患在發病前曾出現呼吸道感染或腹瀉症狀,從感染到出現肌肉無力等神經症狀約一到三週,平均11天,大部分的病患在兩週內進展到病情的高原期,四週內達到最嚴重的程度,恢復的時間需數週至數個月4

臨床症狀包括皮膚感覺異常、對稱性肌肉無力從遠端到近端、50%病患出現肌肉痛、腦神經受侵犯、深部肌腱反射減弱或消失及自主神經功能失調如心律不整、血壓不穩、排尿困難、胃腸功能障礙等。大部分病患可恢復,少數進展至肢體麻痺或呼吸衰竭而死亡1,3

伍、治療方式

治療的目標在加速神經復原及避免永久性的傷害,治療方式除了支持性療法外,免疫療法包括血漿置換術(plasma exchange; PE)及注射免疫球蛋白(IVIG)。

一、支持性療法1,4

(一)、使用呼吸器

25-30% GBS病患在發病後24-48小時需使用呼吸器,當病患肺活量(vital capacity)低於20 mL/kg應至加護病房照護,低於15 mL/kg需插上氣管內管及使用呼吸器,二週後未能脫離呼吸器則應考慮氣管切開術。

(二)、治療自主神經功能失調

對於自主神經受到侵犯導致心律不整以及血液動力學不穩定的病患,須密切監測血壓及心跳速率。低血壓時可以給生理食鹽水灌注或注射升壓藥物如dopamine,高血壓時可給予短效型降壓藥。

(三)、預防院內感染、血栓栓塞症及臥床不動的可能併發症

病人身上留置的導管,都是感染的來源,應預防院內感染,但預防性的抗生素並不需要。預防因臥床不動導致深部靜脈栓塞(deep vein thrombosis, DVT)或肺栓塞,可穿彈性襪增加靜脈血液回流、給予heparin 5000 IU或LMWH每日兩次皮下注射。臥床會改變腸胃功能如胃排空時間延長、胃分泌bicarbonate 減少及腸蠕動變慢,可以給軟便劑及促進胃腸蠕動劑。

(四)、疼痛治療

疼痛可給予麻醉性止痛劑,注意呼吸抑制及抑制腸蠕動的副作用,對於臥床不動及胃腸機能已受影響者應小心給予。抗癲癇藥品如carbamazepine、gabapentin可作為疼痛的輔助治療,緩解神經根痛及感覺麻痺現象,並減少narcotics的劑量。可使用三環類抗憂鬱劑如amitriptylline,但須注意抗膽鹼激素副作用。

二、血漿置換術(plasmaphoresis or plasma exchange; PE)

PE可移除體內的自體抗體、免疫複合體及細胞毒素等,以恢復神經功能。施行PE須先建立雙腔導管(double lumen),將血液抽出後,分離血球及血漿,再以白蛋白(albumin)或新鮮冷凍血漿(fresh frozen plasma)與紅血球混合輸回體內,二者效果相當,但給予albumin較安全,因為投與新鮮冷凍血漿發生過敏性反應之比例較高。每次更換40-60 mL/kg,隔天施行一次,一個療程共五次。有些病患需進行第二個療程,嚴重患者可能須四至五個療程2,4。此治療為健保給付,在具有施行此技術之區域級以上醫院較常使用,但albumin須自費使用。

血漿置換術可能產生的併發症如氣胸、出血、敗血症,對於患有敗血性休克、最近六個月內心肌梗塞、嚴重自律神經受損及正在出血的患者並不適用。

在北美的研究中,將嚴重GBS病患(N=245人)隨機分成兩組,分別施行PE (N=122人)及保守療法(N=123人),結果施行PE者較早脫離呼吸器(24 vs 48天)且早一個月可自行走動(53 vs 85天),而且施行血漿置換術組因縮短加護病房及住院天數,因而較節省醫療費用3。從systemic review證實使用PE對改善病患的失能程度、一年後死亡或失能及復發情形是有幫助的5。美國神經學學會(AAN)建議:臥床患者在發病後四週內(level A, class II)、可活動患者兩週內(level B, limited class II)開始治療,愈早治療預後愈佳,不但死亡率降低,留下肢體殘障後遺症的機率也減少6

三、注射免疫球蛋白(IVIG)

IVIG的作用機轉包括結合並中和病態性自體抗體(圖一)、作用在巨噬細胞Fc receptor上,阻斷自體抗體與巨噬細胞的結合,預防巨噬細胞的吞噬作用及細胞毒性作用(圖二)8、抑制發炎物質如TNF-α、IL-1β的表現、將血管內皮細胞內FcRn飽和,導致病態性抗體被分解7

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圖一 IVIG結合並中和病態性自體抗體7

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圖二 IVIG預防巨噬細胞的吞噬作用及細胞毒性作用7

 

AAN建議:對於無法走路應於2週內(level A)或出現神經症狀4週內(level B)開始治療6,劑量為0.4 gm/kg/day連續投與五天,投藥速率不超過200 mL/h或0.08 mL/kg/min。另一種投藥方式2 gm/kg分成二天注射,每次輸注10小時,藥品可以在短時間內達到較高的濃度且快速分布到血管外因而加強IVIG的效果,2天給藥方式較適合年輕且腎及心、肺功能正常者7

由於IVIG方便投與、不需特殊裝置,適用於無操作PE的設備或人員的醫院,對於老年人、血液動力學不穩定者或對PE效果不好、無法作雙腔導管之病患、小孩、敗血症、嚴重自主神經受損之病人皆適用,但健保不給付,需自費使用。

IVIG的副作用包括輕中度頭痛,可使用NSAIDs改善症狀。寒顫、肌肉痛或胸部不適,常發生在開始給藥的前一小時,可暫停或減慢投藥速度。心臟衰竭或心血管系統異常者,需降低投藥速度以避免液體負荷過重。IVIG會增加血液黏稠度,增加中風及肺栓塞、心肌梗塞的發生率,最近曾發生DVT及臥床的病人,建議減慢投藥速度、使用低劑量heparin或抗血小板藥物來預防。曾發生偏頭痛的病人使用IVIG會增加偏頭痛發生的機會,注射前可以給予propranolol預防。給藥前應檢測IgA,預防因IgA缺少造成嚴重過敏性休克。腎小管壞死較少發生,對腎功能不全及體液過少者如老年人、糖尿病或血流灌注較差者應小心使用1,4,7

四、合併療法

PE及IVIG是GBS的標準治療,二者併用的效果是否比單獨使用好呢?根據Hughes的研究,將379個嚴重GBS病患隨機分成三組,分別給予PE、IVIG、PE加IVIG之合併療法,結果顯示PE及IVIG對於GBS的治療效果相當,併用與個別使用其結果並無統計學上顯著的差異(表一)8

表一 比較單獨與合併免疫療法的結果8

 

PE

人數 =121

IVIG

人數 =130

PE加IVIG

人數 =128

4週後失能改善平均分數

0.9 (1.3)

0.8 (1.3)

1.1 (1.4)

隨機分配後使用呼吸器人數

28 (23.1%)

29 (22.3%)

21 (16.4%)

呼吸器使用天數

29 (14-57)

16 (15-45)

18 (10-56)

可以自行走動的天數

49 (19-148)

51 (20-164)

40 (19-137)

住院天數

63 (28-124)

53 (21-135)

51 (24-117)

48週後不能行走的比例

19 (16.7%)

21 (16.5%)

17 (13.7%)

死亡率

5 (4.1%)

6 (4.6%)

8 (6.3%)

五、類固醇治療

從系統性分析研究,比較使用類固醇、安慰劑組或支持性療法,觀察四週後其失能改善程度、一年後死亡或失能及復發情形、恢復自行走動的平均天數,結果顯示不管使用口服或針劑類固醇與安慰劑組或支持性療法比較並無顯著差異(表二)。併用IVIG可以加速復原時間但並不影響預後,因此AAN並不建議類固醇用在GBS的治療(level A , class I)6

表二 免疫療法治療結果之比較6

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陸、預後

神經症狀停留在高原期的時間過長,會嚴重破壞軸突,使復原的時間延長或造成永久的損傷。神經症狀改善進入恢復期後,大部份病患的神經功能在6-12個月可以完全恢復,10-20%病患會留下永久性神經後遺症,少數病患可能因自主神經功能失調導致心跳停止、呼吸衰竭、肺栓塞或敗血症而死亡3

影響病患預後之因素有年紀大於60歲、呼吸器使用超過一個月、神經症狀出現時間小於七天、症狀改善開始於四週以上、停留在高原期的時間大於三週以上、曾發生C.jejuni 引起腹瀉等,有上述情形者其預後較差3

柒、結論

近十年來免疫療法的應用加上加護病房照護的進步,不僅縮短GBS病程並可幫助症狀之緩解,但仍約有5-10%的死亡率及20%病患留下永久失能的後遺症。儘早的診斷及免疫療法可以增加治療效果,而使用單一治療並無法有效降低死亡率。對於嚴重患者,期望未來能研發出更好的治療方法及新的治療技術,使病患能有較好之預後並降低整體醫療之支出。

參考資料:

1. Andrew C Miller:Guillain-barré syndrome.http://emedicine.medscape.com Jul 1, 2009.

2. Satoshi Kuwabara: Guillain-barré syndrome. Drugs 2004; 64(6): 597-610.

3. Hahn AF: Guillain-barré syndrome. Lancet 1998; 352 (9128): 635-641.

4. Judith M Spies: Management of Guillain-barré syndrome.Expert Rev. Neurotherapeutics 2001; 1: 119-129.

5. Hughes RAC, Anthony V: Immunotherapy for Guillain-Barre syndrome: a systematic review .Brain 2007; 130, 2245-225.

6. Hughes RAC: Practice parameter: Immunotherapy for Guillain-barré syndrome. Neurology 2003; 61: 736-740.

7. Dalakas MC: Mechanism of action IVIG and therapeutic considerations in the treatment of acute and chronic demyelinating neuropathies. Neurology 2002; 59(Suppl.6): S13-S21.

8. Hughes RAC: Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-barré syndrome. Lancet 1997; 349: 225-30.

Management of Guillain-Barré Syndrome

Mei-Hui Chang, Wei-li Chen, Shin-Tarng Deng
Department of Pharmacy, Chang Gung Memory Hospital

Abstract

Guillain-Barre'syndrome (GBS) is an acute peripheral neuropathy which triggered by a preceding bacterial or viral infection following induced immune reaction against in myelin sheath and axonal membrane result in acute inflammatory demyelinating neuropathy and axonal neuropathy. The clinical characterized by acute flaccid paralysis, rapid symmetrical limb weakness, absent or mild sensory signs, loss of tendon reflexes and autonomic dysfunction within several days to 4 weeks.Both plasmaphoresis and iv immunoglobulin have been shown to be effect treatment. The most patients make a complete functional recovery over 6 to 12 months. About 10-20% of patient left with severe disability. Mortality rates were 5-10%.

We reviewed this rare neurology disease of classification, pathogenesis, clinical feature and treatment. The clinical literature of immunomodulating treatment, its application, mechanism and adverse effects were discussed.