摘要
精神分裂症為一種極其嚴重的精神機能障礙之疾病，在思考、認知、情感及行為上表現出漸進式的混亂狀態，臨床上除了以抗精神病藥物治療患者的正性症狀外，隨者病患出現其他的精神疾病症狀，通常也會給與相對的輔助性藥物增進其病情之改善，然而在併用後卻往往會出現一些不預期的反應。本篇案例所要討論的是fluoxetine與haloperidol間的藥物藥物交互作用，導致患者出現巴金森氏症的反應。
關鍵字：fluoxetine、haloperidol、藥物-藥物交互作用、drug-drug interaction
壹、前言
Parkinson疾病分為兩種：巴金森氏病(parkinson's disease)與巴金森氏症(parkinson's syndrome，parkinsonism)。巴金森氏病為大腦黑質體病變、黑質細胞受損、黑質區的多巴胺神經原元發出神經傳導路徑(基底核→丘腦→大腦皮層)中斷，導致整個控制動作機制受到破壞所產生的運動失調症狀，當約有70%的黑質區受損甚至死亡，就會開始產生症狀。巴金森氏症，泛指各種會造成類似巴金森氏病表現的所有運動功能障礙的疾患，屬於神經(病)學的綜合症狀，其特徵是運動機能減退、肌肉僵硬、姿態不穩、動作遲緩、顫抖等，多發生於巴金森氏疾病患者，或其它尚未確認出的神經毒物或生理氧化反應過程產生的自由基及藥物的副作用所導致1。約有20%病人在使用抗精神病藥物治療後會出現巴金森氏症的副作用2，而出現此類副作用與年紀增長、抗精神病藥物的劑量及效力、是否原先就有潛在性的椎體外路徑症候群(extrapyramidal symptoms, EPS)等相關3。
本文探討的案例是一位在養護機構受到長期照護的住民，在服用與其疾病相關的藥物之後，因為藥品的交互作用反應(haloperidol via fluoxetine)而引起巴金森氏症(住民出現舌頭僵硬、欲言又止、走路行為怪異等現象)，經由藥師參與醫療團訪視時向醫師建議更改藥品之後，住民的症狀顯著改善。
貳、案例報告
63歲的男性病患(身高：173公分，體重：58.4公斤、BMI：19.5 kg/m2)，無須管灌，無尿管，沒有抽菸史也無藥物過敏史，在未入住養護機構以前，在家中曾經自殺過，並且情感上有極度的不安全感，其家人為顧及安全，病患於2003年入住養護機構，經醫師診斷之疾病有：schizophrenia disorder、bipolar affective disorder、cirrhosis of liver without mention of alcohol、acute or unspecified viral hepatitis C、anemia。與其相關之drug profile有兩大類(近一年內)，分述如下：
針對貧血之用藥(每月一次)：vitamin K1 10 mg/mL × 1 amp、Methycobal (mecobalamin) 500 mcg/mL × 1 amp；針對精神分裂症與其他疾病之用藥：如附表一，住民會定期回診領藥，97年12月29日住民因骨折而住院治療，97年12月30日至98年1月21日為其出院帶藥。其中biperiden 2 mg 1# tid的使用應是為預防住民服用抗精神病藥後發生EPS而開立，trazodone 50 mg 1# hs 的使用不到治療雙極性疾患之鬱症的劑量，推測為使住民睡眠狀況更為良好而開立；在精神分裂症用藥方面，97年8月間risperidone 2 mg 1# hs 因未達治療效果，在97年10月醫師改開立olanzapine 5 mg 1# hs，然而住民此時活動力變好，會出現一些怪異想法而逃離養護所，因此在97年12月後醫師再換成haloperidol治療至98年6月。(98年6月間因藥師介入之建議，醫師在98年8月間將處方最終改成clozapine 100 mg 1# hs 治療。)
表一 針對精神分裂症與其他疾病之用藥
97年 |
98年 |
|||||||
日期 藥物 |
8/21 |
10/9 |
12/2 |
12/30 ~ 1/21 |
2月 |
4/8 |
6/2 |
8/12 |
Apo-haloperidol (haloperidol) 5 mg 1# hs |
1/4# bid |
1# hs |
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Biperin (biperiden) 2 mg 1# tid |
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Bisadyl (bisacodyl) 5 mg 1# hs |
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Hadol (haloperidol) inj 50 mg/mL prn |
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Kascoal (dimethicone) 40 mg 1# tid |
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Eszo (estazolam) 2 mg 1# hs |
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MGO 250 mg 1# tid |
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Mesyrel (trazodone) 50 mg 1# hs |
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Prozac (fluoxetine) 20 mg 1# qd |
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Risperdal (risperidone) 2 mg 1# hs |
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Zyprexa (olanzapine) 5 mg 1# hs |
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Zapine (clozapine) 100 mg 1# hs |
||||||||
表二 住民近一年內之相關檢驗數值(一)
正常值 |
97.9.9 |
97.11.13 |
97.12.6 |
97.12.29 |
98.1.1 |
98.4.23 |
98.6.15 |
98.8.17 |
|
W.B.C 103/mL) |
4-10.8 |
2.90 |
3.34 |
3.95 |
17.67 |
8.14 |
2.86 |
2.99 |
2.47 |
R.B.C (106/uL) |
4.2-6.2 |
3.98 |
4.2 |
4.06 |
3.71 |
3.13 |
4.08 |
4.02 |
3.88 |
Hb (g/dL) |
14-16 |
13.1 |
13.6 |
13.3 |
12.1 |
10 |
12.8 |
12.4 |
12.2 |
Ht (%) |
39-54 |
38.9 |
41.1 |
39.3 |
36.6 |
31.2 |
38.6 |
38 |
38 |
MCV (fL) |
80-100 |
97.7 |
97.9 |
96.8 |
98.7 |
99.7 |
94.6 |
94.5 |
97.9 |
MCHC (g/dL) |
30-37 |
33.7 |
33.1 |
33.8 |
33.1 |
32.1 |
33.2 |
32.6 |
32.1 |
Plt (103/uL) |
120-400 |
73 |
83 |
86 |
152 |
137 |
49 |
83 |
87 |
Neut (%) |
40-75 |
42.1 |
46.4 |
50.6 |
96.1 |
77.9 |
34.6 |
39.5 |
42.5 |
表三 住民近一年內之相關檢驗數值(二)
正常值 |
97.12.29 |
98.1.1 |
98.1.20 |
98.8.11 |
|
Glucose (mg/dL) |
70-100 |
116 |
75 |
||
BUN (mg/dL) |
5-24 |
19 |
13 |
13 |
|
Creatinine (mg/dL) |
0.5-1.3 |
1.8 |
1.4 |
1.3 |
1.5 |
AST (U/L) |
10-39 |
27 |
|
|
28 |
ALT (U/L) |
7-42 |
5 |
|
|
29 |
Na (mEq/L) |
135-148 |
138 |
138 |
132 |
139 |
K (mEq/L) |
3.2-5.0 |
3.8 |
3.9 |
3.7 |
3.9 |
Albumin (g/dL) |
3.5-5.2 |
3.8 |
|||
Total cholesterol (mg/dL) |
130-200 |
130 |
|||
Triglyceride (mg/dL) |
35-200 |
78 |
表四 神經性傳遞路徑之功能及典型藥物的作用4,5
神經性傳遞路徑 |
臨床上之功能 |
典型藥物的作用 |
Dopamine-nigrostriatal |
與調節(產生) EPS相關 |
阻斷D2接受體而產生EPS |
Dopamine-mesolimbic |
調節激勵性、記憶性行為 |
有效治療正性症狀 |
Dopamine-mesocortical |
調節認知、社交功能、及其他負性症狀 |
對負性症狀影響較小 |
Dopamine-tuberoinfundibular |
調節泌乳激素釋放 |
增加泌乳激素釋放(與劑量相關) |
Serotonergic (5-HT2) |
阻斷5-HT2接受體可減低EPS，改善負性症狀 |
對5-HT2接受體親和力較低 |
從臨床檢驗數值看來，住民白血球及血小板皆有偏低的現象，由於住民本身是cirrhosis的患者，肝硬化影響下造成門脈高壓引起脾臟腫大、脾臟功能亢進，使得白血球功能低下以及血小板破壞增加。另一方面，在抗精神病藥物使用上，98年6月之前住民從risperidone換成olanzapine，最後再改為haloperidol使用，雖然haloperidol控制病情得當，但住民卻在使用此藥後出現舌頭僵硬、欲言又止、走路偏向一邊、小碎步等現象，這樣的反應影響其正常生活，懷疑住民的用藥上可能發生了藥物-藥物間的交互作用。
參、討論
一、中樞多巴胺系統
腦內的中樞多巴胺系統主要由四個路徑所組成：mesolimbic dopamine pathway、mesocortical dopamine pathway、nigrostriatal dopamine pathway、tuberoinfundibular dopamine pathway，只有阻斷位於mesolimbic tract上之多巴胺接受體才能減低精神分裂症之正性症狀，然而若是抑制其他的多巴胺路徑就會導致治療上之副作用發生。另外，血清素已知對多巴胺接受體具有調節性的作用，也就是血清素能夠抑制多巴胺釋放，當5-HT2A抑制劑存在時便可加速多巴胺性的傳遞作用(dopaminergic transmission)4。
二、藥物簡介
Haloperidol為第一代典型的抗精神病用藥，主要藉由競爭性地阻斷位於mesolimbic dopamine pathway上的突觸後多巴胺接受體(postsynaptic dopamine【D2】receptors)、減低大腦內多巴胺的釋放量來達成抗精神病的作用；然而haloperidol同時也會阻斷nigrostriatal dopamine pathway上的多巴胺接受體而產生EPS反應，如：巴金森式症狀(parkinsonism)、急性肌張力障礙(acute dystonia)、靜坐不能(akathisia)、遲發性運動困難(tardive dyskinesia)等；阻斷tuberoinfundibular dopamine pathway上的多巴胺受器而降低生長激素(growth hormone)釋放以及增高腦下垂體釋放泌乳激素(prolactin)；而對自主神經系統上的a接受體也存有些許抑制性作用。
Fluoxetine藉由高度選擇性抑制中樞神經系統中的血清素回收作用，來達成抗憂鬱的效果，其與muscarine、histamine、α1交感神經接受體及其他腦組織受器的結合力遠不如三環抗鬱劑，因此副作用的型態也與之不同。
三、交互作用機轉
Haloperidol與fluoxetine用，文獻上指出可能會造成haloperidol的毒性反應，例如：假性巴金森氏症(pseudoparkinsonism)、靜坐不能(akathisia)、舌頭僵硬(tongue stiffness)等現象，另外也有可能增加心臟毒性之作用6。
Haloperidol與fluoxetine引起交互作用的機轉，包含了pharmacokinetic以及pharmacodynamic的層面，會使得病患EPS現象更為嚴重。當血清素能量訊息傳入腦幹時，會抑制位於其中之多巴胺細胞的活性(decrease dopamine cell firing)，fluoxetine已證實會藉由阻斷多巴胺細胞活性而降低多巴胺的釋放量7-9，一方面再加上haloperidol阻斷多巴胺接受體的影響下，病患腦內基底核之多巴胺量就更為缺乏(屬PD層面的交互作用)。此外，haloperidol是由肝臟酵素CYP2D6所代謝，而fluoxetine卻會抑制此代謝酵素、造成haloperidol於血中蓄積，最終也是會大幅減低病患基底核中之多巴胺量(屬PK層面的交互作用)。因此fluoxetine可說是放大了haloperidol作用，使得副作用更為顯著或惡化。表五列出可能導致巴金森氏症的藥物。
表五 導致巴金森氏症之影響藥物10
Neuroleptics (block dopamie) |
Drugs depleting DA presynaptic stores |
Calcium channel blokers |
Antiemetic agents |
Antidepressants |
Anti-histamines (H1) |
Phenothiazines |
Reserpine |
Cinnarizine |
Domperidone |
Tricyclic antidepressants |
Serotonin reuptake inhibitors |
Butyrophenones |
Tetrabenazine |
Flunarizine |
Metoclopramide |
Fluoxetine |
Lithium |
Substituted benzamides (sulpiride) |
Triethylperazine |
Sympathomimetics |
|||
Metopimazine |
Valproic acid |
四、藥師介入行為
藥師建議更改住民之抗精神病用藥，醫師將haloperidol 5 mg 1# hs 更換為clozapine 100 mg 1# hs，之後觀察住民，發現其巴金森氏症狀明顯改善許多，講話變得清晰、表達清楚。在後續追蹤方面，由於住民持續有leukopenia及thrombocytopenia現象，使用clozapine後更應嚴加定期監測WBC、platelet數值，並防範住民發生感染。
肆、結論
抗精神病用藥之選擇與治療必須導向個人化，若是病患對某一類藥物治療效果不佳亦或是藥物所帶來的副作用無法忍受並影響其生活時，那麼更換為不同種類的藥物是必須的，本篇便是一個很好的例子，案例中提到haloperidol與fluoxetine間的交互作用，使住民產生肢體及溝通上的障礙，藉由藥師的介入行為、建議醫師更改更適合住民的處方後，住民不僅是病情上能得到適當控制，先前所困擾的副作用也明顯改善許多。其實藥師在醫療團隊中是扮演極其重要的角色，在醫師繁忙的診療下，我們更應秉持自己的專業為病患的用藥作全面性的把關，以期使整體的醫療環境更為安全及優質。
參考資料：
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5. Risch SC. Pathophysiology of schizophrenia and the role of newer antipsychotics. Pharmacotherapy 1996; 116 (Suppl 1 Pt 2): 11S.
6. MICROMEDEX 2009.
7. Khisti RT, Mandhane SN, Chopde CT. Haloperidol-induced catalepsy: a model for screening antidepressants effective in treatment of depression with Parkinson's disease. Indian J Exp Biol 1997; 35: 1297-301.
8. Prisco S, Esposito E. Differential effects of acute and chronic fluoxetine administration on the spontaneous activity of dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Br J Pharmacol 1995; 116: 1923-31.
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10. Angel SC, et al. Ioflupane (Datscan®) Presynaptic Nigrostriatal Imaging in Patients with Movement Disorders. Brazilian Archives of Biology and Technology 2005;48:115-25.
Case Report: Adverse Drug-Drug Interaction Between Fluoxetine and Haloperidol
Ming-Wen Chang, Yi-Nung Lin, Ying-Pi Yang
Taipei City Hospital Yang-Ming Branch
Abstract
Schizophrenia is one of the most severe expression of psychopathology, encompassing disruptions of thinking, perception, emotion, and behavior. Clinically, antipsychotics will be given to patients to improve their positive symptoms, and many adjunct medications to other psychiatric disorders have been tried to gain additional symptom improvement. Due to combination of these drugs, some unpredictable reactions will occur. This report discusses an adverse drug-drug interaction between fluoxetine and haloperidol, which leads to parkinsonian symptoms in the patient.
