藥學雜誌電子報99期

高血壓與慢性腎臟性疾病

嘉義基督教醫院藥劑科藥師蔡佩芬、許育瑋

摘要

根據美國腎臟病資料登錄系統的統計資料，慢性腎臟性疾病及末期腎臟疾病在全世界幾乎所有的國家皆有持續增加的趨勢。血壓過高是慢性腎臟性疾病中一個很重要的致病因素，它會加速腎臟功能的惡化，以及增加病人發生心血管疾病的危險性；而腎臟性疾病的存在則是頑固性高血壓常見且低估的已存在醫療因素，其兩者關係密不可分。因此，早期檢查和高血壓治療的介入在防治慢性腎臟性疾病的發生及惡化是很重要的。根據美國國家腎臟基金會臨床指導準則建議，高血壓合併慢性腎臟性疾病的病人血壓值應控制在130/80 mmHg以下。治療上有兩個主要的目標：(1)降低血壓；(2)以血管張力素轉換酶抑制劑或血管張力素受器阻斷劑來阻斷腎素-血管張力素-醛類脂醇系統。治療高血壓合併慢性腎臟性疾病，最重要的是降低血壓，對於大多數病患而言，要達到目標血壓通常更需要非藥物與藥物的治療。

關鍵字：慢性腎臟性疾病、高血壓、腎素-血管張力素-醛類脂醇系統、chronic kidney disease、hypertension、renin-angiotensin-aldosterone system

壹、慢性腎臟性疾病在台灣的現況

根據2008年美國腎臟病資料登錄系統(The United States Renal Data System, USRDS)的年報指出，在2006年的統計資料中顯示，台灣洗腎人口盛行率和發生率均高居世界第一，約一百萬人中有2,226人需要洗腎，發生率約一百萬人中有418人，盛行率人口數(prevalent counts)則高達50,920人。而由我國國家衛生研究院近期針對近50萬人的大型前瞻性世代研究發現，全國罹患慢性腎臟性疾病(chronic kidney disease, CKD)的患者推估約高達200多萬人。表一為CKD的定義和分期¹。

表一慢性腎臟性疾病的分期¹

分期	臨床情況	腎絲球過濾速率(mL/min/1.73 m2)
1	腎臟損傷合併有正常或升高的腎絲球過濾速率	≥ 90
2	腎臟損傷合併有輕微降低的腎絲球過濾速率	60-89
3	中度降低的腎絲球過濾速率	30-59
4	嚴重降低的腎絲球過濾速率	15-29
5	腎衰竭	< 15(或透析)

慢性腎臟性疾病的定義為腎臟損傷或腎絲球過濾速率< 60 mL/min/1.73 m²≥ 3個月。腎臟損傷的定義為病理學上的不正常或檢測數值受損，包括有血液，尿液檢查或影像學的不正常

貳、慢性腎臟性疾病與高血壓

引起CKD的原因有很多，最常見為高血壓和糖尿病。高血壓在CKD的盛行率與病人年紀、腎功能衰退的程度，蛋白尿及原有的腎疾病均有關²，是CKD一個很關鍵的致病因素，它不僅會影響CKD病人腎臟疾病的進展加速腎功能的惡化，也會增加CKD病人發生心血管事件(如，心肌梗塞和中風)的危險性^1,3,4,5。表二為CKD發生血壓過高的病理機轉¹。治療所有型態的CKD最重要的是高血壓治療的介入。在2009年3月12日世界腎臟日則以「Keep the pressure down」為主題，強調血壓的控制在慢性腎臟性疾病的重要性⁶。

表二慢性腎臟性疾病發生血壓過高的病理機轉¹

之前就存在有本態性高血壓

細胞外體液容積的擴張

腎素-血管張力素-醛類脂醇系統的刺激

交感神經活性的增加

內生性毛地黃類因子

前列腺素/bradykinins

血管內皮細胞衍生因子的改變(一氧化氮/內皮素)

體重的增加

紅血球生成素的使用

副甲狀腺素的分泌/增加細胞內的鈣離子/高血鈣

動脈鈣化

腎血管疾病和腎動脈狹窄

慢性移植器官功能失調

捐贈器官者有高血壓的家族史

Cyclosporine, tacrolimus,其他免疫抑制劑和類固醇的治療

參、高血壓合併慢性腎臟性疾病的治療目標

美國國家腎臟基金會(The National Kidney Foundation, NKF)在高血壓的臨床診療指引中建議，高血壓合併CKD的病人其血壓應控制在130/80 mmHg¹以下，而蛋白尿超過每天1 g的病人，血壓則應控制在125/75 mmHg以下³。對於高血壓合併CKD的病人而言，血壓、蛋白尿和腎臟這三者彼此之間有很重要的相關性。高血壓合併CKD的病人在治療上有兩個主要的目標：(1)降低血壓；(2)以血管張力素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管張力素受器阻斷劑(angiotensin-receptor blocker, ARB)來阻斷腎素-血管張力素-醛類脂醇系統(renin-angiotensin- aldosterone system, RAAS)。對於所有CKD型態的高血壓病人，治療上以降低血壓最重要，對於糖尿病及非糖尿病病人其尿蛋白與尿肌肝酸比率(urine total protein/creatinine ratio, Upcr)若≥200 mg/g，治療的首選藥物為ACEI或ARB；對於非糖尿病病人若其Upcr < 200 mg/g，首選藥物則可選用其他類降血壓藥物來治療^1,5。表三為NKF對於CKD病人建議的血壓控制目標及建議使用的降血壓藥物。

表三血壓控制目標及CKD病人建議使用的降血壓藥物¹

CKD型態	血壓控制目標(mmHg)	CKD ±高血壓病人應優先選擇使用的藥物	其他類可降低心血管疾病危險及達到血壓控制的藥物
糖尿病病人	<130/80	ACEI或ARB	優先選擇利尿劑，再來可選擇乙型阻斷劑或CCB
非糖尿病病人，但其Upcr ≥200 mg/g	<130/80	ACEI或ARB	優先選擇利尿劑，再來可選擇乙型阻斷劑或CCB
非糖尿病病人，但其Upcr <200 mg/g	<130/80	沒有	優先選擇利尿劑，再來可選擇ACEI或ARB，乙型阻斷劑，CCB
接受過移植的CKD病人	<130/80	沒有	CCB，利尿劑，乙型阻斷劑，ACE，ARB

CKD = chronic kidney disease, 慢性腎臟性疾病
ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor, 血管張力素轉換酶抑制劑
ARB = angiotensin-receptor blocker, 血管張力素受器阻斷劑
CCB = calcium channel blocker, 鈣離子阻斷劑
Upcr = urine total protein/creatinine ratio, 尿蛋白與尿肌肝酸比率

大部分高血壓合併CKD的病人，通常都是屬於第二期高血壓患者。為達到及維持血壓控制的目標，通常需要非藥物治療及多種藥物的治療^1,3,4,5。表四為Joint National Committee 7對於強制性適應症所建議的各類降血壓藥物的使用準則。

表四各類降壓藥物在強制性適應症的使用準則*³

	建議使用的藥物
具強制性適應症的高危險性情況	利尿劑	乙型阻斷劑	ACEI	ARB	CCB	皮質醛酮拮抗劑
心臟衰竭	●	●	●	●		●
心肌梗塞後		●	●			●
具有高度冠狀動脈疾病危險性	●	●	●		●
糖尿病	●	●	●	●	●
慢性腎臟性疾病			●	●
預防再次中風	●		●

* 強制性適應症的降血壓藥物的選擇是基於有效益的研究結果或現有既存在的臨床指引；控制血壓時也須同時治療強制性適應症

另外，加拿大高血壓教育計劃(The Canadian Hypertension Education Program, CHEP)在2009年對於糖尿病及非糖尿病合併CKD病人血壓的治療建議中⁴，特別不建議病人合併使用ACEI和ARB，除非病人有嚴重心臟衰竭(advanced heart failure)或蛋白尿腎病變(proteinuric nephropathy)，且使用時須嚴密監測其不良事件的發生⁴。表五為CHEP中高血壓併有糖尿病或慢性腎臟病的治療。

表五高血壓併有糖尿病或慢性腎臟病的治療⁴

疾病	初始治療 (initial therapy)	二線治療	注意事項和/或警告
糖尿病	目標血壓<130/80 mmHg
糖尿病有腎病變	ACEI或ARBs	加上thiazide利尿劑，心臟選擇性的乙型阻斷劑，長效型的CCBs	若血中肌酐酸>150 µmol/L, 病人需要體液控制時則以loop類利尿劑取代低劑量的thiazide利尿劑
糖尿病無腎病變	ACEI, ARBs, DHP CCB或thiazide利尿劑	合併第一線藥物或第一線藥物不耐受，加上心臟選擇性的乙型阻斷劑和/或長效型的NDHP CCBs	正常的白蛋白與肌酐酸的比值(albumin/creatinine ratio,簡稱ACR)男性<2.0 mg/mmol, 女性<2.8 mg/mmol特別不建議合併使用ACEI和ARB
無糖尿病的慢性腎臟病	目標血壓<130/80 mmHg
無糖尿病的慢性腎臟病	若有蛋白尿則使用ACEI(或ARBs若ACEI不耐受)利尿劑為輔助治療藥物	合併其他藥物	若為雙側腎動脈狹窄或單腎單側疾病時應避免使用ACEI或ARB。病人使用ACEI或ARB時應小心監測血中肌酐酸值和鉀離子。治療慢性腎臟病但無蛋白尿病人時特別不建議合併使用ACEI和ARB

DHP = dihydropyridine
NDHP = non-dihydropyridine

肆、非藥物的治療

要教育所有的病人應在生活型態上作調整，包括戒菸、規律的有氧運動、適量的酒精攝取和減重，並降低飲食中鈉鹽的攝取，配合「DASH diet」飲食，多攝取水果和蔬菜及低脂乳製品且低飽和脂肪及低總脂肪的食物，可以有效的降低血壓^3,7。表六為治療高血壓的生活型態調整建議。

表六治療高血壓的生活型態調整建議†³

生活型態方面	建議	收縮壓大約可降低的範圍
減重	維持正常體重(BMI*值為 18.5-24.9)	降低5-20 mm Hg/減輕10公斤
採取DASH**飲食計畫	飲食中應以富含水果、蔬菜、低脂乳製品且低飽和脂肪及低總脂肪的食物為主	8-14 mm Hg
降低鈉的攝取量	飲食中鈉的攝取量不超過100 mEq/L(鈉2.4克或氯化鈉6克)	2-8 mm Hg
多運動	從事規律的有氧運動，例如快走(每天至少30分鐘，每週多天)	4-9 mm Hg
適量的酒精攝取	男性應限制每天不超過兩杯(酒精含量為1盎司或30毫升)；女性或體重較輕者，則應限制每天不超過一杯	2-4 mm Hg

† 整體上要減低心血管疾病的風險，戒煙。在實施生活型態的調整後其效果與實行的程度及時間有關，對某些人效果更為顯著
* BMI(body mass index)：身體質量指數，計算方式為重量(公斤)除以身高的平方(公尺)
** DASH(Dietary Approaches to Stop Hypertension)：控制高血壓的飲食

伍、藥物的治療

Joint National Committee 7建議，當收縮壓≥ 160 mm Hg時，一開始就應給予兩種藥物治療再加上非藥物的治療。NKF則建議使用一天一次的ACEI合併一種利尿劑。對於GFR小於50 mL/min的病人，建議每天使用2～3次loop類利尿劑，較不建議使用thiazides類利尿劑。若仍無法將血壓控制在理想範圍內，則可再加上一天一次的鈣離子阻斷劑(calcium channel blocker, CCB) (或乙型阻斷劑)。在合併以上三種藥物後，若仍無法控制血壓，須再加上一天一次的乙型阻斷劑(或CCB)；必要時再加上長效型的α阻斷劑或中樞作用α2擬交感神經作用劑，例如clonidine或guanfacine。對於血中鉀離子濃度較正常低或有低血鉀濃度的CKD病人，可以使用mineralocorticoid拮抗劑，例如spironolactone或eplerenone來控制血壓。而就某些特定的病人可能還需要使用血管擴張劑，例如hydralazine或minoxidil。

陸、治療高血壓合併慢性腎臟病應注意事項及後續追蹤

病人應居家自我監測血壓，紀錄的資料應交由醫師評估。開始使用降血壓藥物治療時，至少應每2個禮拜測量一次血壓直到已達目標血壓，接下來的3個月每月要測量血壓以確定血壓已達到穩定並控制，視病情需要可做藥物與劑量上的調整。之後，應每季回診以確保病人血壓控制情況，並對腎功能進行再評估。在合併生活型態的改變及多藥物的治療後，若病人的血壓仍無法達到良好控制的話，則應評估是否有其他繼發性原因。

柒、結論

在全世界，CKD發生的頻率及末期腎臟疾病(end stage renal disease, ESRD)的盛行率皆持續增加中，台灣則更為嚴重，其耗費了龐大的健保醫療資源，也造成醫療財政上沉重負擔，為避免此現象則應從：(1)高血壓治療的介入，並提醒腎臟病高危險群應每3個月定期回診作量血壓、驗尿、驗血3項檢查；(2)藉由改變病人的生活型態及飲食、控制血糖及血脂、矯正貧血及其他惡化腎功能的因素、避免使用有腎毒性藥物等方法來加強預防CKD的發生及惡化，此兩方面防治上著手。

參考資料：

1. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1): S1-266.

2. Ridao N, Luno J, Garcia D, et al. Prevalence of hypertension in renal disease. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl 1): 70-73.

3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.

4. 2009 CHEP Recommendations for the Management of Hypertension. http://hypertension.ca/chep/2009-chep-recommendations/

5. Toto RD. Treatment of hypertension in chronic kidney disease. Semin Nephrol. 2005 Nov; 25(6): 435-9.

6. Bakris GL, Ritz E. The message for World Kidney Day 2009: hypertension and kidney disease: a marriage that should be prevented. Kidney Int. 2009 Mar; 75(5): 449-52.

7. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al: Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001; 344: 3-10.

Hypertension and chronic kidney disease

Pei-Fen Tsai, Yu-Wei Hsu
Department of Pharmacy , Chia-Yi Christian Hospital , Chia-Yi City , Taiwan

Abstract

According to the United States Renal Data System, the frequency of chronic kidney disease continues to increase worldwide, and so does the prevalence of End-Stage Renal Disease. High blood pressure is a key pathogenic factor that contributes to the deterioration of kidney function and increase cardiovascular risk. The presence of kidney disease is a common and underappreciated pre-existing medical cause of resistant hypertension. Hypertension and chronic kidney disease are closely linked and inseparable. As a result, it is very important to have a check up early and also the treatment of hypertension has become the most important intervention in reduction of CKD. The National Kidney Foundation Clinical Practice Guidelines recommend that target blood pressure should be <130/80 mmHg for all CKD patients. There are 2 main treatment goals for those with hypertensive CKD: (1) lower the blood pressure and (2) block the renin-angiotensin-aldosterone system with an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or an angiotensin-receptor blocker. The most important aspect of management of hypertensive CKD is to decrease blood pressure. In most cases, achieving this goal requires both non-pharmacologic and pharmacologic intervention.