摘要
2002年多效藥丸的概念出現在Lancet期刊，當時Salim Yusuf指出aspirin, β-blocker, ACEI及降血脂藥物等四類藥物分別可以降低心血管事件的相對危險性分別為25%, 25%, 30%及25%，經過統計估算結果顯示若合併使用此四種藥物可以降低心血管事件的相對危險性約75%。
2003年Nicholas Wald 及Malcolm Law教授在英國醫學期刊上發表了降低心血管疾病80%的策略。根據系統性回顧統計分析，合併使用thiazide，β-blocker, ACEI三類藥物的一半標準劑量，aspirin 75 mg, statin (atorvastatin 10 mg/day或simvastatin, lovastatin 40-80 mg/day)及葉酸等六種藥物的多效藥丸，於55-64歲服用2年，預期可獲得效益包括可降低阻塞性心血管事件的危險性88%，降低中風的危險性80%。
2006年美國糖尿病協會年會中Robert A. Rizza也提出可降低糖尿病合併症危險的多效藥丸。此多效藥丸成份包括metformin 1000 mg, aspirin 75 mg, statin 40 mg, ACEI 10 mg。預估可減低心肌梗塞、腎衰竭、眼盲等等併發症。
2009年Salim Yusuf又再度於Lancet期刊發表於印度進行的多效藥丸第二期、雙盲、隨機試驗(TIPS)結果。初步證實多效藥丸thiazide 12.5 mg, atenolol 50 mg, ramipril 5 mg, simvastatin 20 mg, aspirin 100 mg在人體的藥效及安全性。但仍有更多問題尚待釐清，包括多效藥物服用對象的選擇、不同種族間之差異、藥物的組合品項、劑量的決定等，未來相信會有更多的臨床試驗來說明。此文提供藥師對於多效藥丸發展現況之了解。
關鍵字：多效藥丸、心血管疾病、糖尿病、polypill、cardiovascular disease、diabetes
壹、多效藥丸(polypill)的概念出現
在1950年代大家對於心肌梗塞、中風等血管問題並不認為可以預防。而且這樣的想法一直持續至1980年代初期。但那之後二、三十年已有許多研究證明戒菸、抗血小板藥物、β-blocker、angiotensin-converting enzyme inbibitor (ACEI)及降血脂藥物等可降低血管問題發生的危險性。隨之，2002年多效藥丸的概念出現在Lancet期刊。Salim Yusuf指出aspirin, β-blocker, ACEI及降血脂藥物等四類藥物分別可以降低心血管事件的相對危險性分別為25%, 25%, 30%及25%，經過統計估算結果顯示若合併使用此四種藥物可以降低心血管事件的相對危險性約75%，若是再加上戒菸可以高達到降低80%的最佳效益1。
貳、降低心血管疾病80%的策略
2003年Nicholas Wald 及Malcolm Law教授在英國醫學期刊(British Medical Journal)上發表了降低心血管疾病80%的策略2。此研究的目的在於決定多效藥丸的組成，以達到最佳療效，最少的副作用並符合經濟效益。藥物選擇包括同時降低下列各項心血管危險因子，也就是降低血壓、血小板功能、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol; LDL)及血清中homocysteine。目前最常使用的五種降血壓藥物thiazide, β-blocker, ACEI, angiotensin receptor blocker (ARB), calcium channel blocker (CCB)，各類藥物降壓效果相似。若是考量最少副作用的組合是thiazide, ARB, CCB，但考慮經濟效益的組合則是thiazide，β-blocker, ACEI3。抗血小板藥物則以aspirin使用最廣泛且便宜。降低低密度脂蛋白則以statin為首選4。降低血清中homocysteine最有效的則是葉酸5。根據系統性回顧統計分析，於55-64歲使用下列藥物2年可獲得效益包括合併使用thiazide，β-blocker, ACEI三類藥物的一半標準劑量，平均降低舒張壓 11 mmHg，可降低阻塞性心血管事件的危險性為46%，降低中風的危險性63%。Aspirin (75 mg) 可降低阻塞性心血管事件的危險性為32%，降低中風的危險性16%。Statin (atorvastatin 10 mg/day 或simvastatin, lovastatin 40-80 mg/day)降低低密度脂蛋白至70 mg/dL，可降低阻塞性心血管事件的危險性為61%，降低中風的危險性17%。葉酸降低血清中homocysteine 3 μmol/L，可降低阻塞性心血管事件的危險性為16%，降低中風的危險性24%。因此若合併使用六種藥物的多效藥丸預期可降低阻塞性心血管事件的危險性為88%，降低中風的危險性80%。在安全性方面，aspirin是副作用相對較高的藥物，主要是出血的問題。各類藥物發生副作用的比率，將治療組減去安慰劑組結果顯示除了aspirin 3.9%外，其他藥物皆小於2%。因副作用須停藥的部份，除了aspirin 1.6%外，其他藥物皆小於或等於0.1%。在經濟效益方面，若選擇專利期已經過期之藥物如hydrochlorothiazide, atenolol, enalapril, simvastatin, aspirin, folic acid，預估每人每年僅花費小於70英鎊(約等於台幣3,700元)。
根據上述結果，Nicholas Wald及Malcolm Law教授建議下列情況應使用多效藥丸。(1)曾經發生心血管問題或中風者。因為曾經發生心血管問題或中風者，若未做任何處置，每年死亡率約5%。而且心血管疾病死亡患者約有一半的人之前曾經心肌梗塞或腦部栓塞。(2)心絞痛、暫時性腦缺血、周邊血管疾病及糖尿病患等高危險群亦應考慮使用多效藥丸。(3)55歲以上的人。因為96%因缺血性心臟疾病及中風的死亡皆發生於55歲及年齡更長者。
當然多效藥丸也有人不適合使用。包括氣喘病患並不適合使用β-blocker，有些人對aspirin無法耐受，使用statin須小心橫紋肌溶解及肝功能異常等副作用，使用ACEI需注意鉀離子及腎功能。
參、 降低糖尿病合併症危險的多效藥丸
2006年美國糖尿病協會年會中Robert A. Rizza也提出可降低糖尿病合併症危險的多效藥丸6。此多效藥丸成份包括metformin 1000 mg, aspirin 75 mg, statin 40 mg, ACEI 10 mg。每人每年藥費約100美元(約等於台幣3,300元) 。根據統計資料預估在美國，未來30年糖尿病患使用便宜的多效藥物可以拯救1百20萬人的性命，預防4百50萬心肌梗塞的發生，降低腎衰竭病患60萬人，減少1百萬人眼盲或眼睛手術。
肆、 五合一多效藥丸第二期、雙盲、隨機試驗
2009年Salim Yusuf又再度於Lancet期刊發表於印度進行的多效藥丸(polypill; polycap)試驗The Indian Polycap Study (TIPS)7。此試驗為第二期、雙盲、隨機試驗，於印度的50個中心共收案2053人進行試驗。收案期間為2007年3月5日至2008年8月5日。收案條件為無心血管疾病、年齡介於45-80歲、具有一項危險因子(如第2型糖尿病；收縮壓大於140 mmHg或舒張壓大於90 mmHg；過去5年內抽菸者；男性腰臀圍比值大於0.9或女性腰臀圍比值大於0.85；LDL大於120 mg/dL或HDL小於40 mg/dL。收案後隨機分配至aspirin, thiazide, thiazide+ramipril, thiazide+atenolol, ramipril+atenolol, thiazide+ramipril+atenolol, thiazide+rami-pril+atenolol+aspirin, simvastatin, polycap (thiazide 12.5 mg, atenolol 50 mg, ramipril 5 mg, simvastatin 20 mg, aspirin 100 mg)九組中的一組，除了polycap收案人數412人外，其他各組人數為202-209人。服用藥物期間為12週，資料追蹤至16週。各組的基本資料包括年齡、身體質量指數、收縮壓、舒張壓、膽固醇(LDL, HDL, TG)、糖尿病、抽菸、使用CCB的比率在各組之間皆無顯著差異。最後無法完成試驗共326位(15.9%)，主要原因是認為參與試驗僅獲得很少的好處。而中斷服藥比率為14.8%，其中因為社會因素而中斷服藥總比率為9.8%，而因為藥物副作用問題中斷試驗總比率約為3.8%，包括像咳嗽、暈眩、低血壓、肌酸酐上升、血鉀上升、肝功能指數上升等而中斷試驗的比率在各組間並無顯著差異。而且進一步分析使用1-5項藥物的試驗退出率發現增加用藥的品項並未增加退出試驗之比率。
療效分析方面，包括降血壓、降血脂及抗血小板作用。降低收縮壓及舒張壓部分，與沒有使用降壓藥的aspirin, simvastatin比較，單獨一個降壓藥thiazide降低血壓2.2/1.3 mmHg，兩種降壓藥物降低血壓4.7/3.6 mmHg，三種降壓藥降低血壓6.9/5.0 mmHg。顯示增加藥物品項可增加降壓效果。而合併三種降壓藥中，thiazide+ramipril+atenolol, thiazide+ramipril+atenolol+ aspirin, polycap三組降低血壓分別為6.1/4.2 mmHg, 6.6/4.8 mmHg, 7.4/5.6 mmHg，顯示多效藥丸與其他兩組有相當的降壓效果。在降低LDL的部分，polycap, simvastatin分別為27 mg/dL, 32 mg/dL，polycap效果稍差，但兩組相較於其他七組有明顯的降低LDL作用。抗血小板作用主要分析尿液中的11-dehythromboxane B2。Polycap, thiazide+ramipril+atenolol+ aspirin, aspirin三組分別降低尿液中的11-dehythromboxane B2 283.1 ng/mmol, 350.0 ng/mmol, 348.8 ng/mmol，polycap效果較差，但相較於其他六組仍有明顯的降低11-dehythromboxane B2作用。根據上述多效藥丸降低舒張壓、降低LDL及降低11-dehythromboxane B2作用統計估算，多效藥丸可以降低心血管疾病危險性62%，降低中風危險性48%。
伍、未來展望
吃一顆多效藥丸可減少心血管疾病或中風的危險性，引起熱烈反應，將來並可能使預防心臟血管疾病出現革命。多效藥丸的藥效及安全性已獲得初步證實，但仍有更多問題尚待釐清，包括多效藥物服用對象的選擇、不同種族間之差異、藥物的組合品項、劑量的決定等，相信未來會有更多的臨床試驗來說明。此文提供藥師對於多效藥丸發展現況之了解。
參考資料：
1. Yusuf S: Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002; 360: 2-3.
2. Wald NJ and Law MR: A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326: 1419-24.
3. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE: Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: 354 randomised trials. BMJ 2003; 326: 1427-34.
4. Law MR, Wald NJ, Rudnicka A: Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326: 1423-7.
5. Homocysteine Lowering Triallists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998; 316: 894-8.
6. Kuehn BM: "Polypill" Could slash diabetes risks. JAMA 2006; 296: 377-80.
7. The Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009; 373: 1341–51.
The Trend of Polypill
Wen-Chin Yang, Hsin-Yi Huang
Department of Pharmacy, Buddhist Tzu Chi General Hospital, Hualien, Taiwan
Abstract
The polypill concept was mentioned by Dr. Salim Yusuf in Lancet in 2002. The potential gains from the combination of aspirin, β-blocker, ACEI and lipid-lowering therapies are large. The cumulative relative risk reduction of cardiovascular death, myocardial infarction (MI) or strokes is about 75%.
In 2003, Wald and Law presented a statistical model which suggested that the use of polypill (thiazide, β-blocker, ACEI, aspirin, statin, folic acid in one pill) could reduce the mortality of cardiovascular disease and stroke by more than 80%.
In 2006, a daily cocktail of inexpensive drugs (metformin 1000 mg, aspirin 75 mg, statin 40 mg, ACEI 10 mg) for individuals with diabetes could save 1.2 million lives, prevent a lot of serious complications over the next 30 years, said Robert A. Rizza, President of the American Diabetes Association.
The Indian Polycap Study (TIPS) was published in March 2009. This polycap formulation could be conveniently used to reduce multiple risk factors and cardiovascular risk.
However, large studies assessing prevention strategies with other ethnic groups, adequate drug combination and dosage are needed. This essay provides pharmacists the up-to-date information of polypill.
