摘要

癌症為10大死因第一名，其中直腸結腸癌發生率逐年的增加中。主要治療為手術、放射線治療、化學藥物治療，依照NCCN的治療原則，術前可先使用5-FU合併放射線療法或5-FU合併leucovorin/RT或capecitabine（Xeloda）/RT，經腹部手術後再使用5-FU±leucovorin或FOLFOX或Xeloda；若不適合藥物治療的病患，可經手術後再使用藥物治療。

Oxaliplatin適應症為治療第三期的結腸癌或直腸癌，可合併使用5-FU及leucovorin。建議劑量為成人每2週靜脈輸注85 mg/m²或每3週連續使用5天，每次20~25 mg/m²或每2~3週使用100~130 mg/m²。過敏反應發生率<1%但易於數分鐘內發生，症狀為疹子、蕁麻疹、紅斑、癢，嚴重會支氣管痙攣及低血壓。若發生時可先行停藥，使用抗組織胺藥物治療，嚴重時可使用epinephrine、點滴輸注、EKG監測、呼吸道的照護等。

關鍵字：oxaliplatin、直腸結腸癌、FOLFOX、capecitabine、過敏反應、蕁麻疹

壹、前言

依衛生署統計，台灣地區的直腸結腸癌（colorectal cancer）發生率逐年增加，且95年統計發現雲嘉南地區的病患死亡率每10萬人口為18~66%^1,2。

貳、案例報告

78歲黃女士身高155公分、體重54公斤、體表面積1.52 m²，具第二型糖尿病、高血壓，於93/08/27進行上直腸低前切除術（low anterior resection, LAR）來切除T3N0M0直腸乙狀結腸連接部腺癌（recotosigmoid adenocarcinoma）。於門診自96/3/23~97/2/29早上服用2顆Ufur（Tegafur 100 mg＋Uracil 224 mg），睡前服用3顆Ufur；並於96/11/2開始每次服用Ufur時加入1顆Strocain（oxethazaine 5 mg＋Polymigel 244 mg）。

因97/2/01門診例行性癌胚抗原檢查（carcinoembryonic antigen, CEA）檢驗發現數值增加到45.5 ng/mL後，開始進行化學治療；也因肺轉移使用口服抗癌藥物。97/6/24至本院虎尾院區進行第7次的化學治療及port –A植入，個人並沒有抽菸、喝酒、食物及藥物過敏。97/6/24病人入院時意識清楚，體溫36.5℃、脈搏78下/分、呼吸20下/分、血壓為150/77 mmHg，沒有黃疸性鞏膜發生、光反射正常、無淋巴結腫大、無咳嗽、腹部柔軟、但腸蠕動音過慢，四肢外觀上沒有水腫且活動自如，進行第七次化學治療開始輸注Oxaliplatin溶液時，病患抱怨呼吸短、發汗、站不穩的情形，醫師立即停止化療藥品輸注，並監測Na、K、Cl、BUN及症狀緩解的情況。於7月4日改門診開立每天早晚口服capecitabine（Xeloda）500 mg 1顆。用藥紀錄如表一。

表一 用藥紀錄

藥名	途徑	3/3	3/17	3/31	4/21	5/20	6/10	6/24
Oxaliplatin（Oxalip）130 mg	IV	＊	＊	＊	＊	＊	＊	＊
Leucovorin（Rescovolin）300 mg	IV	＊	＊	＊	＊	＊	＊	＊
Fluorouracil（5-FU）4000 mg	IV	＊	＊	＊	＊	＊	＊	＊
Betamethasone（Rinderon）4 mg	IV	＊	＊	＊	＊	＊	＊	＊
Prochlorperazie（Novamin）10 mg	IV	＊	＊	＊	＊	＊	＊	＊
Metoclopramide（Primperan）10 mg	IV	＊	＊	＊	＊	＊	＊	＊
Metoclopramide（Primperan）5 mg tid	PO	＊	＊	＊	＊	＊	＊	＊
Vitamine B complex 1# tid	PO	＊	＊	＊	＊	＊	＊	＊

參、討論

一、直腸癌Rectal cancer

指接近肛門口10公分左右的直腸腸壁黏膜細胞的變性與增生。主要症狀為（1）出血：常見於右側大腸癌症，會貧血、大便出現潛血、疲倦、呼吸不足、輕微頭昏眼花、心跳過快等。（2）便秘：常見於左側大腸癌症，大便習慣改變、便意感但解不出來、大便帶黏液且混著血液、腹痛、腹脹、偶爾可摸到硬塊等。（3）體重減輕³。

依AJCC（American Joint Committee on Cancer）的TNM Staging System分類⁴，在第I期時其5年存活率為70~80%，第II期為50~60%，第III期為30~40%，第IV期幾乎小於10%⁵（如圖一）。

二、直腸癌的診斷

可由肛門指診、糞便潛血檢驗、內視鏡檢查（endoscopy）：包含大腸鏡檢或硬式直腸鏡檢、切片檢查、X光及斷層掃瞄CT：包含腹部、骨盆腔、胸部。癌胚抗原檢查：可用來評估術前及預後的情況。直腸超音波、直腸或骨盆腔的核磁共振（MRI）、正子掃描（PET scan）、骨骼掃描、鋇劑灌腸攝影。

三、直腸癌的治療目標及用藥

治療方式主要為合併手術、放射線治療、化學藥物治療；並依症狀分期做不同治療：0期可用手術方式切除單純的息肉或病灶、I期時用腹腔鏡進行較大面積的結腸切除手術、II期手術切除且併用5-fluorouracil（5-FU）為主的化學藥物治療、第Ⅲ期若在手術後使用化學藥物治療方式，又稱做postoperative therapy或adjuvant therapy；在手術前使用化學藥物治療方式，稱做preoperative therapy或neoadjuvant therapy，兩種方式皆以5-FU合併leucovorin使用。第IV期易發生癌細胞轉移的情形，無論是手術或放射線療法，皆可合併化學藥物治療。

依照NCCN的用藥原則⁴，術前可先使用5-FU合併放射線療法或5-FU合併leucovorin/RT或capecitabine（Xeloda） /RT，經腹部手術後再使用5-FU±leucovorin或FOLFOX或Xeloda；若不適合藥物治療的病患，可經手術後再使用藥物治療；後續仍須定期做追蹤檢查如CEA、X光及斷層掃瞄、內視鏡檢查等。若發現CEA升高或確認再復發時，就須進一步做相關檢查包含正子掃描並進行治療。

FOLFOX為合併oxaliplatin、fluorouracil及leucovorin的藥物治療方式，第一天使用oxaliplatin 85 mg/m² IV大於2小時及leucovorin 200 mg/m² IV大於2小時、5-FU 400 mg/m² IV，第二天使用5-FU及leucovorin，接著使用5-FU 600 mg/m² IV大於22小時連續輸注，每2週重複一次療程。

四、Oxaliplatin的介紹

FDA核准的適應症為治療第三期的結腸癌或直腸癌，可合併使用fluorouracil及leucovorin。建議劑量為成人每2週靜脈輸注85 mg/m²或每3週連續使用5天，每次20~25 mg/m²或每2~3週使用100~130 mg/m²。只能用250~500 mL D5W來溶解藥粉，且避免與烷化溶液（Alkaline solution）及含氯離子的溶液合用，避免沉澱物析出。

大於>20%的常見副作用6：疲勞、發燒、噁心、腹瀉、嘔吐、腹部疼痛、便秘、貧血、血小板減少症、AST、ALT升高、週邊神經病變、背痛、呼吸困難、咳嗽。少見的副作用有神經病變（neurotoxicty）及過敏（anaphylaxis）。

過敏反應常發生在使用oxaliplatin的數分鐘內，發生率為＜1%；症狀為疹子、蕁麻疹、紅斑、癢，嚴重時會支氣管痙攣及低血壓。雖然很少發生但有可能會致死。若發生過敏反應時可先行停藥，使用抗組織胺藥物治療，嚴重的症狀時可使用epinephrine、點滴輸注、EKG監測、呼吸道的照護等。

依研究指出，由2246個第二期或第三期的直腸癌病患，進行randomized phaseⅢ，手術後一組使用FOLFOX共6個月，一組使用5-FU及leucovorin；術後3年發現，使用FOLFOX有77.8%未發現直腸癌的再發，另一組有72.9%未發現直腸癌的再發。且研究發現2組皆有約0.5%的死亡率，使用FOLFOX的病患有12%會發生知覺神經方面的副作用如疼痛、麻木、刺痛、紅腫、肌肉無力，但會在1年內發生比例減少到剩1%⁸。

從文獻指出，一位具有糖尿病、高血壓併有淋巴結轉移的直腸癌病患，第一天使用oxaliplatin 130 mg/m² IV及第1~14天早晚各口服一次Xeloda 1000 mg/m² ，每隔3週一次，當第一次輸注oxaliplatin 20小時後，病患發生嚴重的呼吸困難及喘鳴、週邊發紺，立即給予dexamethasone、clemastine、氧氣及支氣管擴張治療。3週後再給予相同藥物時，先給予事前用藥如dexamethasone、antihistamine，並下降輸注速率到6小時，此次用藥時就未發生副作用⁹。

在另一研究中選擇platinum、taxanes、monoclonal antibodies類的藥物來比較高敏感反應（hypersensitivity, HSR）的發生率，發現platinum類的oxaliplatin發生率約2~3%，且須注射多次後才易發生，taxanes、monoclonal antibodies類的藥物立即性較明顯，大都在第一次或第二次注射的幾分鐘內發生¹⁰。

在文獻的413個平均55歲病患中，有98個發生HSR其中使用oxaliplatin的族群會發生丘疹、心跳過快、高血壓、呼吸困難等。但若經過減敏療法後會有67%的病患不會發生，嚴重的反應定義為胸痛、喉嚨緊、呼吸困難、血壓變化。只有1個案例使用epinephrine，並沒有人死亡或轉加護病房。若接受多次減敏療法後，大都數病患的HSR都會逐漸減少發生的比率¹¹。

五、 Oxaliplatin降低高敏感反應的方式

使用oxaliplatin前先行使用（1）止吐劑：5-HT₃類包括ondansetron 8 mg（Zofran）、tropisetron 5 mg（Navoban）、granisetron 3 mg（Kytril）± 類固醇。或metoclopramide （Primperan）、prochlorperazine（Novamin）、steroid。（2）針對咽喉感覺異常可使用抗癲癇藥物如carbamazepine（Tegretol）或dexamethasone或於下次用藥時延長輸注時間至6小時。（3）神經毒性：可在oxaliplatin使用前或使用後，使用Ca gluconate 1 g＋Mg sulfate 1 g in D5W 100 mL輸注15~30分。（4）腹瀉：使用loperamide（Imodium） 4~8 mg daily或octreotide（Sandostatin）0.2~0.3 mg daily。

六、處理過程

（1）6月24日：安排入院進行第七次化學治療，開始輸注oxaliplatin溶液時，病患抱怨呼吸短、發汗、站不穩的情形，醫師立即停止化療藥品輸注。

（2）Oxaliplatin的Naranjio scale評估表。

（3）本個案經藥品不良反應小組通報醫師做意見評估與追蹤紀錄，醫師意見為：oxaliplatin會引起delayed –type hypersensitivity，用藥時需監測不良反應，並適時加以處理。

（4）病患在第二天出院回家並持續門診追蹤治療，個案目前在本院安寧病房接受安寧照護，病人意識不清，家屬已接受病情可能繼續惡化。

肆、總結

由文獻報告發現，可在使用化學藥物治療前事先使用藥物如止吐劑、類固醇來預防高敏感反應的發生率，但仍須持續監測是否有不良反應發生，若仍發生不良反應須停藥或立即給予症狀治療。

參考資料：

1. 行政院衛生署統計資料

2. Mandel JS, Bond JH, Church TR, et al: Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. N Engl J Med 328:1365-1371, 1993.

3. http://www.cancer.gov NCI 2008

4. NCCN clinical practice Guidelines in oncology V.3.2008

5. www.cancer.gov

6. Micromedex 2008

7. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0. （CTCAE） Publish date August 9, 2006.

8. Andre T, Mounedii-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin-Based Regimen Prolongs Survival After Colorectal Cancer Surgery. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350（23）:2343-51.

9. De Vries RS et al. Serious delayed hypersensitivity reaction to oxaliplatin. Ann Oncol 2006; 17（11）: 1723-4.

10. Heinz-Josef L. Management and preparedness for infusion and hypersensitivity reactions. Lenz HJ. Oncologist 2007; 12（5）: 601-9.

11. Castells MC, et al: Hypersensitivity reaction to Chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol 2008; 122（3）: 574-80.

Oxaliplatin for Rectal Cancer

Pei-Ling Tsai, Hui-Fen Cheng, Yi-Pin Chen
Department of Pharmacy, National Taiwan University Hospital Yunlin Branch

Abstract

Cancer is the top 1 leading causes of death in Taiwan.The incidence of colorectal cancer is increasing year by year.

Treatments of colorectal cancer included surgery, radiotherapy and chemotherapy. According to the guideline of NCCN, 5-FU in combination with radiotherapy or 5-FU in combination with leucovorin/RT or capecitabine/RT is administered prior to surgery. 5-FU combined with or without leucovorin or FOLFOX or xeloda is used after the abdominal surgery. Those patients who were unsuitable to drug therapy were treated with surgery in advance, then followed by drug therapy.

Oxaliplatin for stage III colorectal cancer, may combined with 5-FU/leucovorin The recommended adult dose is 85 mg/m² IV infusion eyery 2 weeks or 20-25 mg/m²/day IV infusion for 5 days every 3 weeks or 100-130 mg/m² every 2-3 weeks . The incidence of anaphylactic reactions is rare （< 1 %）, but occured within minutes if happened. The signs of allergic reaction with oxaliplatin include rash, urticaria, erythema and itching. Sever allergic reactions would result in bronchospasm and hypotension. Oxaliplatin therapy may be discontinued if these allergic reactions occurred, and managed with antihistamine, epinephrine, EKG monitoring and air way supporting.