摘要

糖尿病在全世界可以說是引起慢性腎衰竭的主要原因，而且也會增加腎衰竭的發生。糖尿病與慢性腎衰竭通常是共同存在的，因為他們常見的共同因素，包括老化、血管發炎、高血壓和血脂異常。因此美國國際學會的建議標準：一般糖尿病的族群其糖化血糖值（HbA1C）應小於6.5%-7%，才可避免血管方面的併發症。Repaglinide經肝臟代謝成非活性代謝物也適合使用；incretin - based insulin secretagogues因仍以腎臟代謝為主，所以在使用上應調整劑量，而metformin則不要使用在第三期的腎臟病患者；至於α-glucosidase inhibitors則建議不使用在血清肌酸酐大於2 mg/dL的病人。最重要的還是要積極的控制以降低併發症的產生。

關鍵字：腎性糖尿病、降血糖藥物、diabetis nephropathy、hypoglycemic medications

壹、前言

慢性腎衰竭（chronic kidney disease，以下簡稱CKD）乃因腎臟組織不可逆傷害，使腎絲球濾過率逐漸降低。造成CKD的前三大原因即糖尿病、高血壓及慢性腎絲球腎炎等。根據資料顯示糖尿病已經成為美國、歐洲及台灣等導致CKD的最主要原因。只要血糖控制不良，加上病程時間長，就會很容易產生糖尿病腎病變。因此，在美洲的流行病學資料顯示糖尿病患者43%有微量白蛋白尿的現象；8%有巨量白蛋白尿，初估糖尿病患者約有45%會有腎衰竭的發生。糖尿病與CKD通常是共同存在的，常見的共同因素包括老化、血管發炎、高血壓和血脂異常。一些大型的人體試驗顯示第一、二型糖尿病病人接受嚴格的血糖控制，可以降低腎病變、視神經病變及神經病變的危險性。所以適當的血糖控制，可以降低傷害腎臟的危險因子。因此，美國國際學會建議一般糖尿病的族群其糖化血糖值（HbA1C）應小於6.5%-7%¹，才可避免血管方面的併發症，但研究對象卻未包括大於第三期的CKD患者。

貳、CKD高血糖病人的葡萄糖代謝及監測

CKD的定義是腎臟本身結構受損或是腎絲球過濾率每分鐘小於60 mL長達3個月的時間以上²。一般CKD的病程演變可分為五期；詳細分期列於表一。第一、二期通常腎臟功能仍保留，但可能有微白蛋白尿或巨量白蛋白尿發生，甚至會有腎病症候群產生，在這個階段的血糖治療並不需要改變傳統的治療方法。但是，第三至五期的病人常因腎功能降低而發生併發症，包括高血壓惡化、貧血、副甲狀腺機能亢進，而使第三至五期CKD的糖尿病患者，改變了葡萄糖代謝及動力學而增加了高血糖與低血糖發生的危險，這些危險因子列於表二。

參、CKD的降血糖藥物

第一型糖尿病併有CKD病人需要以胰島素治療；但第二型糖尿病病人腎功能逐漸惡化進展為CKD時，通常是需要改變藥物治療；若是先發生CKD爾後才併發糖尿病時，最常見的是第二型糖尿病；所有CKD的糖尿病患者幾乎皆需要藥物治療，並配合改變生活型態，因為改變生活型態會改善血糖及與心臟代謝有關的危險因子。

對於第二型糖尿病的降血糖治療主要目的在於降低胰島素抗性，減少對胰島素的需求，或是增加胰島素的可用率。以下將介紹各類降血糖藥物的動力學特性，一旦腎功能衰退，如何選擇適當藥物來達到治療目標，對此類病患是極為重要的。

一、Insulin Secretagogues

此類藥物通常需要正常功能的胰臟β細胞，才能刺激及促進胰島素分泌。sulfonylureas初期降血糖效果好，但長期服用後的療效卻較差。因為sulfonylureas可能對血管有幫助，但因為高劑量效果比較差，所以不建議給予最高劑量。

Glyburide會在肝臟代謝成弱的活性代謝物，活性代謝物會累積在CKD病人身上，而增加低血糖的危險，因此glyburide建議避免使用於CKD病人。Glimepiride 100%在肝臟代謝並在尿及糞便中排除，但弱的活性代謝物是由腎臟排除，所以可能會增加腎臟損害而增加低血糖的危險。Glipizide 90%經過肝臟的生物轉化變成無活性的代謝物，它的半衰期對腎臟沒有影響。根據這些原因，glipizide是此類藥物中可以選擇使用於慢性腎衰竭病人。

Non - sulfonylurea此類藥物化學結構與sulfonylureas無關。Repaglinide完全經由肝臟生物轉化代謝而且進行接合作用變成沒有活性的代謝物，因此不會增加慢性腎衰竭病人的低血糖危險³。Nateglinide大約15%以原型排泄於尿中，其餘的經由肝臟代謝成弱的活性代謝物，而後再經由尿液（80%）及糞便（20%）排出。病人若是嚴重的慢性腎衰竭，其活性代謝物則會累積而增加低血糖的危險，因此慢性腎衰竭病人應小心使用，藥物之比較列於表三。

二、 Incretin-Based Insulin Secrtagogues

這是新一類的降血糖藥物，可以改善第二型糖尿病的incretin effect。藉由腸道的胜肽來增加葡萄糖刺激的胰島素分泌，而這些腸道內的胜肽會因為葡萄糖或是營養物質存在而釋放出來⁵。腸泌素產生的胰島素分泌約佔餐後胰島素分泌總量的一半，incretins會快速的被dipeptidyl peptidase IV（DPP4）去活化，導致半衰期很短，藥物詳見表四。Exenatide是唯一可使體重減少的降血糖藥物，主要由腎臟清除，當病人的肌酸酐廓清率大於30 mL/min時不需調整劑量，但若是第四、五期CKD病人，它的清除率會明顯降低，所以不建議使用。Sitagliptin優點是造成低血糖的危險性很低，且不會造成體重增加。它原型排泄於尿中，所以可以低劑量的使用在第三到五期的CKD病人。Pramlintide是一個amylin的相似物，在進食後從胰臟的β細胞分泌，可幫助控制飯後血糖。主要由腎臟代謝成活性代謝物，但是肌酸酐廓清率大於30 mL/min也不需調整劑量。

三、Insulin Sensitizers

在美國，metformin是唯一核准的biguanide，它降血糖的作用主要是藉由減少肝臟葡萄糖的生成，促進周邊脂肪組織對葡萄糖再回收增加。除非有特別的禁忌，metformin是第二型糖尿病病人的首選藥物。Metformin具有威脅生命併發症是乳酸中毒，但是這個併發症是非常罕見的，且可能只會發生在末期腎病病人。它原型排泄於尿中，也會在腎功能惡化時特別是腎絲球過濾率小於60 mL時會有藥物累積的現象，並且會增加乳酸中毒的危險性，因此第三階段以上的CKD病人應避免使用。Roglitazone因為沒有肝毒性，所以是這一類的首選藥物。它們都是經肝代謝成代謝物，但因為它們的活性都非常弱，所以它們的藥物動力學並不會因腎功能降低而有改變，所以CKD病人劑量並不需調整。藥物比較詳見表五。

四、α-Glucosidase inhibitors

此類藥物主要藉由抑制腸內oligosaccharide的破壞，而降低碳水化合物的吸收進而控制飯後高血糖。有研究發現，acrabose可以降低心血管疾病發生的危險⁶。Acarbose的代謝幾乎完全都在胃腸道中，只有小於2%的口服劑量會轉變成活性藥物或在尿中代謝。儘管有研究發現腎臟功能不全病人會使acarbose的代謝物血中濃度增加，但是引起低血糖危險的機率並未被記載；所以不建議使用在血清肌酸酐大於2 mg/dL的第四及五期腎臟病病人⁷。第二代的α-glucosidase inhibitors是miglitol，它會全身性吸收，會原型於尿中排泄。由於這類藥物與慢性腎臟疾病的相關研究較有限，因此建議使用在第一至三期的慢性腎臟病病人，若血清肌酸酐大於2 mg/dL則不建議使用。藥物比較詳見表六。

五、Insulin

Insulin是最有效的糖尿病治療藥物，胰島素的投藥原則，需依照下列之原則：(1)個別化，(2)給予適當的胰島素注射量，(3)搭配長效型與餐前胰島素，提供足夠的生理上的需求，(4)監測血糖與調整用量。因此，清楚了解各種胰島素的藥物動力學因子，方可設計出有效的胰島素治療計劃，同時降低低血糖發生的危險。

胰島素的分子量約6,000，所以可以很隨意的被腎臟過濾，大約有60%經腎絲球過濾，40%經腎小管過濾。一般來說，腎絲球過濾率每分鐘大於50 mL者，不需調整胰島素的劑量；腎絲球過濾率每分鐘介於10-50 mL則應調整75%的劑量；若腎絲球過濾率每分鐘小於10 mL則應使用一半的劑量。

肆、結論

對於腎性糖尿病病人的血糖控制因為藥物動力學的因素，常會發生低血糖的情形或是血糖控制不良，所以如何使用藥物是非常重要的；因此定期的監控血糖、腎功能並且適時的改變藥物的劑量也是很重要的。除此之外，美國國際學會也建議應該將HbA1C控制在7%以下，以減少糖尿病的併發症產生。

參考資料：

1. National Kidney Foundation: KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007; 49 (suppl 2): S12-S154.

2. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, et al: Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement form Kidney Disease: Improving Global Outcomes (FDIGO). Kidney Int 2005; 67: 2089-2100.

3. Hasslacher C: Safety and efficacy of repaglinide in type 2 diabetic patients with and without impaired renal function. Diabetes Care 2003; 26: 886-891.

4. Lubowsky ND,Siegel R,Pittas AG: Management of Glycemia in Patients With Diabetes Mellitus an CKD. Am J Kidney Dis 2007; 50: 865-879.

5. Drucker DJ,Nauck MA:The incretin system:Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes.Lancet 2006; 368: 1696-1705

6. Pharmacia:Prescribing information for Glyset.Kalamazoo, MI, Pharmacia, 2007

7. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, LAAKSO m: Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus:The STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072-2077.

Management of Glycemia in Patients with Diabetes Mellitus and CKD

Wen-yi Sung, I-ling Chen, ping-yu Lee
Chang Gung Medical Foundation.Kashsiung Branch

Abstract

Diabetes is a leading cause of CKD worldwide, and its increasing prevalence may explain much of the increase in prevalence of kidney failure. Diabetes and CKD often coexist because they share common causes, including aging, vascular inflammation, hypertension, and dyslipidemia. National guidelines in the United States recommend an HbA1c level less than 6.5% to 7% to prevent vascular complications in the general diabetes population. Repaglinide which metabolized to inactives metabolites is also suitable; incretin-based insulin secrtagogues is primarily metabolized by kidney, the dose adjustment is necessary. Metformin should be avoid in patients with CKD stage 3; and α-Glucosidase inhibitors is net recommended in patients with serum creatinine >2 mg/dL. The most import is intensive glucose control to prevent complications.