摘要

惡病體質是一個複雜的代謝徵候，臨床上最常見的是體重明顯減輕，通常被認為與許多疾病及其罹病率、死亡率有關，但也常常被誤以為與營養不良有關。惡病體質的診斷目前所建立的共識包括12個月內體重明顯減輕至少5%，再加上肌肉力量減低、疲倦、厭食、非脂肪重量指數低、生化值異常等表現。

在治療方面，雖然針對癌症惡病體質曾經有很多的藥品或藥品合併治療被探討，但是應用到臨床治療方面都還只是起步，未來需要針對不同的疾患族群病人進行更多的研究來確認，以期對病人的疾病及生活品質改善更有幫助。

關鍵字： 惡病體質、癌症惡病體質、cachexia、cancer cachexia

壹、前言

惡病體質（cachexia）源於希臘字“kakos”及“hexis”意為“bad”“condition”，是與病人潛在疾病有關的複雜代謝徵候，以肌肉流失為主要表現，有時併有脂肪流失。成人臨床上最常見的是體重明顯減輕（須矯正體液滯留），而小孩則是成長不良（須排除內分泌異常），常被誤以為食慾降低及營養不良所引起。除了體重明顯減輕外，常見厭食、發炎、胰島素阻抗、肌肉蛋白質耗損，與病人的罹病率增加有關。惡病體質併發於許多慢性或末期疾病中，例如感染、癌症、後天免疫缺乏症候群、鬱血性心衰竭、慢性腎衰竭、風濕性關節炎、肺結核、及慢性阻塞性肺疾患。

貳、診斷

引發惡病體質的機轉複雜，2006年針對惡病體質的診斷建立共識如下：『在12個月內體重明顯減輕至少5%（或身體質量指數（BMI） <20 kg/m²）』，有『肌肉力量減低、疲倦、厭食、非脂肪重量指數低、生化值異常』5項中具3項者。生化值異常方面則包括：發炎標記增加（CRP > 5.0 mg/L、IL-6 > 4.0 pg/mL）、貧血（Hb < 12 g/dL）、血清白蛋白低下（< 3.2 g/dL）¹。

體重明顯減輕是預估病人死亡的獨立因素，與年長者死亡率增加有關。美國針對96個長期照護機構900位住民的研究指出，居住在護理之家年長者體重明顯減輕達5%以上者，其死亡的風險增加5%以上²。對HIV感染病人的研究則指出，體重即使只減輕3%，也與死亡率及罹病率有關，而且死亡風險隨著身體質量指數減低的幅度增加而增加¹。在癌症病人方面，應用1995至2003年間311位病人（其中132位為癌症病人）資料庫檔案分析，指出癌症惡病體質者身體脂肪流失快於淨體重的流失，並且與體內荷爾蒙、攝食量、攝食內容都有關係³。另一方面對197位體重減輕大於5%的胰臟癌病人進行營養功能、健康狀況、生活品質的研究指出，單獨體重明顯減輕無法確認惡病體質在身體功能的總體效益，因此不適於做為預後的變異因素。研究結果缺乏一致看法，反應了正確量測惡病體質病人身體組成改變的困難⁴。

肌肉耗損是惡病體質病人重要的病理生理因素也是疲倦的主因。骨骼肌加速流失的時程因疾病而異，癌症短至3-6個月而慢性疾患則可能長達12個月。對無法確立體重明顯減輕史的人，身體質量指數<20.0 Kg/m²可被視為是惡病體質的診斷。但是參與2006年共識會議的成員對於以身體質量指數來代表淨體重流失的臨界值（介於18.5~22.0 kg/m²）的看法不同。其他診斷標的則包括肌肉強度、白蛋白低下等，未來，期待對惡病體質的程度進行分級，如過去12個月體重明顯減輕>5%（輕度）、>10%（中度）、或>15%（重度），以便增加瞭解¹。

營養不良通常被用在惡病體質的研究中，隱喻給予適當的營養或克服營養素的吸收或利用就可以解決這個問題。但是惡病體質的臨床表徵沒有辦法單獨以給予營養來進行成功治療。此外它通常併有食慾降低，但食慾降低也在其他與惡病體質不相關的狀況下出現。

參、癌症惡病體質

約有30-80%的癌症病人有體重明顯減輕的情形，其中15%體重減輕大於初期體重的10%。對20位無法手術胰臟癌病人的研究指出，在確立診斷時多數有體重明顯減輕的情形（幅度約10-20%，平均14.2%），而後隨著病情進展體重減輕甚或高達24.5%，此結果提醒了我們需要在癌症早期及早介入⁵。癒後方面，體重明顯減輕程度愈高者其存活期愈短。對109位不發病狀態的第2期淋巴結呈陽性及第3期乳癌病人的研究指出，癌症復發者約有84%病人有未明原因的體重明顯減輕。而未復發的不發病狀態者中只有10%有相似情形⁶。

歐洲對780位肺癌病人的研究指出，約58~76%病人有體重明顯減輕的情形，對體重明顯降低的非小細胞肺癌者進行化療後，有顯著的貧血不良反應，因此也是預估治療毒性及存活期的因素之一⁷。早期的研究指出，肺癌病人流失疾病前約30%的體重，而身體組成最明顯的改變是失去身體總脂肪85%、骨骼肌75%、礦物質方面也明顯降低導致骨骼腐蝕。骨骼肌流失也解釋了何以惡病體質者活動力降低、生活品質降低、壽命縮短^8-9。

涉及惡病體質的機轉，包括厭食、身體活動降低、宿主合成荷爾蒙分泌減低，代謝反應改變導致蛋白質、脂肪及碳水化合物的代謝改變。癌症惡病體質最好的處置方案是治癒癌症，但對晚期癌症病人是難以達到的。另一個方案是增加營養攝取以反轉體重明顯減輕，但營養介入的隨機控制研究，並未顯示對體重改變或生活品質的顯著好處，這些結果導致研究者以各種不同藥品介入治療過程，期待因而有所改善⁹。

肆、治療

一、Progestagens

Progestagens是最早用於治療癌症及後天免疫缺乏症候群患者體重明顯減輕的藥品，包括medroxyprogesterone acetate及megestrol acetate，目前被認為是治療與癌症相關惡病體質最好的選擇，很多國家已核准其使用^10-11。然而它們的治療仍然有限制，約有<30%使用者經歷短期食慾刺激效果，雖然體重及食慾改善，但是生活品質及存活率並沒有改善¹⁰。Progestagens應用在癌症惡病體質的機轉尚未完全明白，可能與皮質類固醇的活性有關，也有研究指出progestagens經由中樞神經系統的neuropeptide Y促進食慾，此外可能向下調控促發炎細胞激素的合成與釋出，如細胞白介素第一因子（interleukin-1,IL-1）及第六因子（IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α,TNFα）、干擾素α（interferon α,IFN α）及干擾素γ （IFN γ））等¹¹。

對54位非荷爾蒙敏感性癌症病人進行的雙盲隨機以安慰劑控制的研究，發現相對於控制組，服用medroxyprogesterone acetate 500 mg一天2次，12週以後，可以增加熱量攝取並顯著增加脂肪組織，對非脂肪重量則沒有顯著影響¹²。在劑型方面，以口服懸浮液給藥可以快速增加血中megestrol acetate的濃度，已被核准使用於惡病體質¹⁰。對使用megestrol acetate 800 mg/day的癌症病人進行服藥前及其後2個月的身體組成分析，研究證實體重增加主要來自於脂肪而非淨體重¹³。值得注意的是，部分使用megestrol acetate的病人發生栓塞併發症、水腫的機率增加，而對化療反應率及存活期則沒有好處¹⁴。

二、食慾促進劑及皮質類固醇

食慾促進劑對體重回復沒有好結果，臨床上應用於促進食慾的藥品如cyproheptadine對這些病人只有輕微改善食慾的作用，對厭食癌症病人的體重明顯減輕沒有預防作用。皮質類固醇早年被廣泛的應用在隨機控制研究，與安慰劑比較它們可以改善食慾及生活品質，但長期使用常見嚴重不良反應。

三、新的藥物組合

多重藥物治療的先導性臨床試驗結果顯示對系統性免疫代謝症候群有相當好的改善。然而研究多是納入少數受試者的第II期初步研究案，需要納入更多受試者的第III期研究來確認其效益，可以預測的是未來的治療趨勢可能採用多重藥物或營養成分的合併治療¹⁰。

Omega-3多元不飽和脂肪酸（EPA及decosahexaenoic acid）具抑制促發炎細胞激素合成的作用，在晚期胰臟癌病人的飲食中補充含豐富EPA的食物可以反轉病人的惡病體質¹⁰。這類臨床研究多以魚油進行而非單純的EPA、多數沒有控制組，雖然對胰臟癌病人有穩定體重的作用，需要更多研究來確認EPA的抗惡病體質活性⁹。

伍、結論

惡病體質可以併發於許多慢性或末期疾病中，研究的重點仍然以癌症惡病體質為主軸。目前欠缺實證醫學來探討治療惡病體質或癌症惡病體質的資料。過去雖然有對於惡病體質失去脂肪組織及肌肉的瞭解，但是在應用到臨床治療方面都還只是起步。此外研究得到的結論針對不同族群病人可能有好處，尤其是癌症的食慾改善及體重增加，但由於研究設計的困難，對這些病人生活品質的改善尚且無法獲得整體的結論。

參考資料：

1. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, et al:. Cachexia: a new definition. Clin Nutr. 2008; 27: 793-9.

2. Sullivan DH, Johnson LE, Bopp MM, et al: Prognostic significance of monthly weight fluctuations among older nursing home residents. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004; 59: M633-9.

3. Fouladiun M, Körner U, Bosaeus I, et al: Body composition and time course changes in regional distribution of fat and lean tissue in unselected cancer patients on palliative care-Correlations with food intake, metabolism, exercise capacity, and hormones. Cancer 2005; 103: 2189-98.

4. Fearon KC, Voss AC, Hustead DS. Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis. Am J Clin Nutr 2006; 83: 1345-50.

5. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, et al: Changes in nutritional status associated with unresectable pancreatic cancer. Br J Cancer. 1997; 75: 106-9.

6. Marinho LA, Rettori O, Vieira-Matos AN. Body weight loss as an indicator of breast cancer recurrence. Acta Oncol. 2001; 40: 832-7.

7. Ross PJ, Ashley S, Norton A, et al: Do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for lung cancers? Br J Cancer 2004;90:1905-11.

8. Fearon KCH. The mechanisms and treatment of weight loss in cancer. Proc Nutr Soc 1992; 51: 251-65.

9. Tisdale MJ. Mechanisms of cancer cachexia. Physiol. Rev. 2009; 89: 381-410.

10. Mantovani G, Madeddu C. Cancer cachexia: medical management. Support Care Cancer. 2010; 18: 1-9.

11. Mantovani G, Macciò A;Massa E, et al: Managing cancer-related anorexia/cachexia Drugs 2001; 61: 499-514.

12. Simons JP, Schols AM, Hoefnagels JM, et al: Effects of medroxyprogesterone acetate on food intake, body composition, and resting energy expenditure in patients with advanced, nonhormone-sensitive cancer: A randomized, placebo-controlled trial. Cancer 1998; 82: 553-60.

13. Loprinzi CL, Schaid DJ, Dose AM, et al: Body-composition changes in patients who gain weight while receiving megestrol acetate. J Clin Oncol 1993; 11: 152-4.

14. Rowland KM Jr, Loprinzi CL, Shaw EG, et al: Randomized double-blind placebo-controlled trial of cisplatin and etoposide plus megestrol acetate/placebo in extensive-stage small-cell lung cancer: a North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol. 1996;14: 135-41.

Cachexia

Li-Fen Tsai
Department of Pharmacy, Mackay Memorial Hospital