摘要
根據統計全球約有13億吸菸人口，在2000年時更有490萬人是因吸菸相關疾病而提早死亡，許多研究證實吸菸是肺癌、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病和其他癌症的重要危險因子。戒菸不易成功往往是因對尼古丁產生依賴性，美國FDA核准用於戒菸的第一線藥物有尼古丁替代療法、bupropion SR和varenicline，varenicline是一種新作用機轉戒菸藥物，其是選擇性α4β2 nACh受體的部分作用劑。Rimonabant是cannabinoid-1受體拮抗劑，目前正在進行對於肥胖與戒菸的研究，而尼古丁疫苗亦處於研究階段，未來將可能用於戒菸治療。
關鍵字： 戒菸、尼古丁替代療法、varenicline、smoking cessation、nicotine replacement therapy
壹、前言
根據統計全球約有13億吸菸人口，在2000年時更有490萬人因吸菸相關疾病而提早死亡，男女平均壽命分別約縮短13.2年和14.5年，女性與青少年吸菸率更是逐年攀升，吸菸人口若持續增加，於2030年時就會有一千萬人因吸菸相關疾病而死亡1。許多研究證實吸菸和肺癌、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病和其他癌症有關1-3，吸菸者都瞭解吸菸所帶來的健康危害且超過70%想戒菸，每年也有將近40%的人嘗試戒菸，但成功率僅有3-5%，主要原因是必須同時克服心理、行為和對尼古丁的生理依賴，才能徹底戒菸4。菸害防治法已於98年1月11日正式實施，嚴格限制吸菸場所以保護未吸菸者的健康和管制吸菸者的菸癮惡習。
貳、尼古丁依賴
尼古丁藉由肺泡吸收而進入循環系統，並迅速到達腦部，作用於nicotinic acetylcholine受體（nAChRs），進而影響dopamine、acetylcholine、serotonin和γ-aminobutyric acid…等神經傳導物質的釋放，尤其會使mesolimbic區的dopamine reward pathway被活化，吸菸者會感到欣快、注意力集中和工作效率倍增等正向強化作用（reinforcing effect）5，但隨著菸齡增長、尼古丁耐受性和戒斷症狀也隨之增加，進而造成了尼古丁依賴。
戒菸失敗往往是因對尼古丁產生依賴性，尼古丁具高度成癮性，成癮程度是酒精的6至8倍，加上其半衰期小於2小時，吸菸者數小時後就又會渴望菸品4。長期吸菸者若突然停止吸菸常會面臨戒斷症狀，並在48小時內達最高峰，2至4週後會慢慢緩解，然而吸菸的渴望將可能持續數個月至數年3,6。尼古丁依賴評估量表（Fagerstrom test for nicotine dependence，FTND）是最常被用於檢測尼古丁依賴程度的工具（表一）7，當分數≧7分時則表示吸菸者有重度尼古丁依賴。
表一 尼古丁依賴評估量表7
問題 |
答案 |
得分 |
清晨起床後多久會吸第一根菸？ |
5分鐘內 6-30分鐘 31-60分鐘 60分鐘後 |
3 2 1 0 |
在禁菸區克制吸菸是困難的？ |
是 否 |
1 0 |
最不願意放棄一天中的哪一根菸？ |
清晨第一根 其他 |
1 0 |
每天吸多少根菸？ |
＜10根 11-20根 21-30根 ＞31根 |
0 1 2 3 |
清晨起床一小時內吸菸次數比其他時間多？ |
是 否 |
1 0 |
即使已臥病在床，還是要吸菸？ |
是 否 |
1 0 |
參、戒菸輔助藥物
戒菸須有強烈的意願與動機，改變生活習慣、培養新嗜好，加上藥物治療更能大幅提高成功率；藥物治療的目的主要在緩解戒斷症狀，FDA核准用於戒菸的第一線藥物分為兩大類：尼古丁替代療法（nicotine replacement therapy，NRT）藥物與非尼古丁藥物（表二）。
表二 戒菸輔助治療藥物相關資訊3,4,6
藥物 |
副作用 |
禁忌 |
懷孕 級數 |
劑量 |
NRT |
||||
gum (OTC) |
顳下頜關節/嘴巴酸痛、口腔刺激、胃部不適 |
心血管疾病、顳下頜關節疾病 |
C |
• 起始劑量 ≧25支/天：4 mg；＜25支/天：2 mg。 • 1~6週：1錠/1-2小時，7~9週：1錠/2-4小時，10~12週：1錠/4-8小時；前6週使用≧9錠/天（max:24錠/天）。 • 療程：最多12週 |
patch (prescription or OTC) |
皮膚刺激感、失眠 |
心血管疾病 |
D |
• ＞10支/天：21 mg/24h 4週→14 mg/24h 2週→7 mg/24h 2週。 • ≦10支/天：14 mg/24h 6週→7 mg/24h 2週。 • 療程：8~10週 |
nasal spray |
喉嚨和鼻腔刺激感 |
• 1-2 劑量/小時（8-40劑量/天） • max: 5劑量/小時或40劑量/天 （1 劑量＝2噴，1噴＝0.5 mg nicotine。） • 療程：3~6個月 |
||
lozenge (OTC) |
噁心、喉嚨刺激感、失眠、頭痛 |
|
• 起始劑量 起床後30分鐘內吸菸：4 mg；30分鐘後：2 mg。 • 1~6週：1錠/1-2小時，7~9週：1錠/2-4小時，10~12週：1錠/4-8小時；max: 20錠/天。 • 療程：最多12週 |
|
inhaler |
口腔/喉嚨刺激感、咳嗽、鼻炎 |
心血管疾病、支氣管痙攣 |
• 每日6-16劑量，三個月後逐漸降低劑量。 • 療程：最多6個月 |
|
Non-nicotine agents |
||||
bupropion-SR |
失眠、注意力不易集中、皮疹、癲癇（0.1%） |
活動性癲癇或癲癇病史、厭食症或暴食症、併用MAOI藥物 |
C |
• 戒菸前1-2週開始給藥，前三天150 mg QD，之後增為150 mg BID，2個劑量間隔至少8小時；不超過300 mg/day。 • 療程：7~12週，可持續使用至6個月。 |
varenicline |
噁心嘔吐、失眠 |
＜18歲青少年 |
• 戒菸前1週開始給藥，第1~3天0.5 mg QD，第4~7天0.5 mg BID，2~12週為1 mg BID。 • 療程：12週，可持續使用至6個月。 |
|
NRT提供低濃度且穩定的尼古丁取代菸品中的尼古丁和具致癌性的化學毒性物質，以減緩因戒菸初期所引發的戒斷症狀和減少戒菸者對尼古丁的渴望，吸菸與使用NRT後尼古丁在血清中濃度變化如圖一所示3。NRT藥物各劑型之優缺點與病患衛教須知（表三）。
表三 NRT藥物各劑型之優缺點與病患衛教須知3,6
劑型 |
優點 |
缺點 |
病患衛教 |
口嚼錠 |
• 可自我調整劑量 • 可滿足口慾 |
• 老年人、顳下頜關節疾病或裝假牙者不適用 • 易影響社交活動 |
• 使用中或使用前15分鐘避免飲用酸性飲料、咖啡或酒精。 • 緩慢咀嚼至辛辣味出現後停止，並含於口頰或舌下，無辛辣味時再重新咀嚼。 • 咀嚼時應避免將唾液吞入。 |
貼片 |
• 提供穩定的尼古丁濃度 • 使用方便且具隱私性，順從性佳 |
皮膚刺激性 每日固定使用一片，劑量不易調整 |
• 貼於頸部至腰部間毛髮稀少之軀幹或上臂等部位，每日需更換不同的位置。 • 24小時作用貼片：出現失眠症狀時，可在每日睡前撕去舊片，隔日起床時貼上新片而緩解。 |
吸入劑 |
具有手至口的感官性依賴取代作用 |
須經常吸取 |
• 使用中或使用前15分鐘避免飲用酸性飲料、咖啡或酒精。 |
口含錠 |
有多種口味供選擇 |
胃腸道副作用多 |
|
鼻噴劑 |
作用迅速，血中濃度變化與吸菸相近 |
• 刺激性大且需工具輔助 • 易造成依賴性或成癮性 |
噴在鼻腔時勿用力吸氣，由鼻黏膜自行吸收。 |
第一個被FDA核准的非尼古丁藥物是非典型抗憂鬱劑bupropion SR，雖然戒菸機轉仍不明確，但相信與抑制dopamine和noradrenaline的再回收有關，同時亦具有輕微拮抗nicotine與nAChRs結合的作用3；此藥的優點是可緩解戒菸期間的憂鬱症狀和體重增加，是憂鬱症患者和害怕肥胖者的首選藥物。由於會增加癲癇發作風險，因此不可用於有活動性癲癇或癲癇病史者4,6。
圖一 尼古丁製劑在血清中濃度變化3
肆、新型戒菸輔助劑
varenicline於2006年5月由FDA核准用於戒菸輔助治療，其是選擇性α4β2 nAChRs的部分作用劑，藉由刺激腦部mesolimbic dopamine system使dopamine持續釋放；由於對nAChRs具有高度親和力與低作用力的特性，因此可拮抗nicotine與受體結合並降低尼古丁的正向強化作用，即使吸菸也不再獲得欣快滿足感，利用此雙重作用而達戒菸目的，其作用機轉如圖二所示2,3。
圖二 varenicline作用機轉2
然而曾有疑似因使用varenicline引起自殺行為的案例，經FDA評估後雖無法確定是該藥物造成，但也無法排除其可能性，因此FDA於2008年2月發佈聲明，並要求廠商於仿單中加註含有該成分藥品可能導致神經精神症狀（neuro-psychological symptoms），症狀包括焦慮緊張、情緒低落、自殺行為或意念，如出現異常症狀也應終止治療並追蹤至症狀消失為止3,8。
伍、戒菸輔助藥物療效評估
戒菸輔助藥物推陳出新，各類藥物間療效與成功率差異比較也有相當多的研究報告；NRT的成功率勝算比（Odds ratios，ORs）介於1.66至2.35之間。其他各類戒菸輔助藥物的勝算比列於表四。
表四 戒菸輔助藥物勝算比3,4,6
藥物分類 |
Odds ratio（95% CI） |
第一線藥物 |
|
NRT（all forms，123個meta-analysis，追蹤≧6個月） |
1.77（1.66-1.88） |
patch |
1.81（1.63-2.02） |
gum |
1.66（1.52-1.81） |
inhaler |
2.14（1.44-3.18） |
nasal spray |
2.35（1.63-3.38） |
lozenge |
2.05（1.62-2.59） |
bupropion SR（19個meta-analysis，追蹤≧6個月） |
2.06（1.77-2.40） |
varenicline |
3.10（2.50-3.80） |
合併治療 |
|
nicotine patch＋short-acting nicotine agent |
3.60（2.50-5.20） |
nicotine patch＋bupropion SR |
2.50（1.90-3.40） |
nicotine patch＋nortriptyline |
2.30（1.30-4.20） |
研究顯示合併療法有助於戒菸的成功率，合併療法可分為：（1）長效型的NRT貼片合併短效劑型的NRT製劑；（2）長效型的NRT貼片合併bupropion SR3,4。但合併兩種NRT製劑的最佳給藥劑量與間隔未知，而varenicline合併buoropion SR或NRT，安全性和有效性並不明確；同時研究指出若同時接受varenicline與NRT貼片治療，會比單獨NRT療法更易有噁心嘔吐、頭痛暈眩等不良反應，因此目前FDA僅核准第二種合併療法3。
陸、未來新藥發展
Rimonabant是cannabinoid-1（CB1）受體拮抗劑4,9，在歐盟核准用於肥胖病患或有相關危險因子之體重過重病患的輔助治療。在動物試驗中發現，CB1受體在藥物濫用或尼古丁成癮所引發的正向加強作用扮演重要角色，尼古丁會過度活化大腦的endocannabinoid系統4，而rimonabant可恢復endocannabinoid系統的平衡，降低戒菸者對尼古丁和食物的渴望，因而可幫助戒菸和減少體重增加。研究指出每天服用rimonabant 20 mg相對於對照組，一年內不吸菸的比率約增加1.5倍9。然而研究發現使用rimonabant會出現較高比例的憂鬱、焦慮和自殺意念，因此患有憂鬱症或正在使用抗憂鬱劑者不建議使用。
Nicotine vaccines正研究用於尼古丁依賴的新療法，研究指出尼古丁疫苗所誘發的抗體，可將菸品中的尼古丁視為外來病原體而與其結合，所形成的大分子結構因無法通過血腦障壁，而抑制了正向強化作用；在動物試驗中發現，nicotine vaccines約可減少64%的尼古丁進入腦部4。然而通常每4至6週就必須施打一劑以維持療效，因此安全性與臨床療效仍需更多的研究證實。
柒、結論
吸菸不僅引發許多相關疾病，與吸菸相關的死亡人數、壽命縮短、社會成本以及醫療花費更是日趨嚴重，戒菸是解決此公共衛生問題最有效的方法。藥物選擇可依對尼古丁的依賴程度、過去使用戒菸藥物的成效與副作用來做選擇，然而藥物僅能作為輔助的角色，戒菸者應與醫師共同討論，擬定出適合自身的戒菸方法並定期回診、評估成效及藥物使用情形，一旦戒菸者的意願與意志力不夠堅決，就難以成功擺脫菸品的危害！
參考資料：
1. Hays JT, Ebbert JO. Sood A. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation. American Journal of Medicine. 2008; 121(4 Suppl 1): S32-42.
2. Hays JT, Ebbert JO. Varenicline for tobacco dependence. New England Journal of Medicine. 2008; 359(19): 2018-24.
3. Hudomon KS, Corelli RL. ASHP therapeutic position statement on the cessation of tobacco use. American Journal of Health-System Pharmacy. 2009; 66(3): 291-307.
4. Nides M. Update on pharmacologic options for smoking cessation treatment. American Journal of Medicine. 2008; 121(4 Suppl 1): S20-31.
5. Benowitz NL. Neurobiology of nicotine addiction: implications for smoking cessation treatment. American Journal of Medicine. 2008; 121(4 Suppl 1): S3-10.
6. Mitrouska I, Bouloukaki I, Siafakas NM. Pharmacological approaches to smoking cessation. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2007; 20(3): 220-32.
7. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, et al: The fagerstrom test for nicotine dependence: a revision of the Fagerstrom tolerance questionnaire. British Journal of Addiction. 1991; 86(9): 1119-27.
8. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01788.html.
9. Cahill K, Ussher MH. Cannabinoid type 1 receport antagonists (rimonabant) for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007; (4): CD005353.
Pharmacotherapy for Smoking Cessation and Future Developments
Yan-Chiu Tsai, Yih-Dih Cheng
Department of pharmacy, Chang-Gung Memorial Hospital, Chia-yi, Taiwan
Abstract
Worldwidely, an estimated 1.3 billion people smoke cigarettes and there were an estimated 4.9 million premature deaths in 2000 due to tobacco-related diseases. Smoking is a major risk factor for lung cancer, ischemic heart disease, chronic obstructive pulmonary disease and other cancers. The rate of successful quit attempts is low due to nicotine dependence. First-line therapeutic agents are approved by the US FDA for smoking cessation, such as nicotine replacement therapy, bupropion SR and vareicline. Vareicline is the first in a new class of agent which the α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonists, for smoking cessation. Rimonabant, a cannabinoid-1 receptor antagonist, has been investigated for treatment of obesity and smoking cessation. And nicotine vaccines are under investigation and offer promise.
