藥學雜誌電子報99期
105
Vol. 26 No. 4
Dec. 31 2010
中華民國九十九年十二月三十一日出版

劑量密集化療:相關臨床試驗結果


台北市立聯合醫院藥劑部藥師 謝德熾、陳立奇

摘要

劑量密集化療的理論依據為Norton-Simon假說,該假說認為縮短給藥間隔可以提高化療的效果。對早期乳癌,CALGB-9741證明劑量密集化療較有效,但GONO-MIG-1則顯示與標準療程無差別;對≦60歲的非何杰金氏淋巴瘤(NHL),NHL-B1證明密集的CHOP-14可以改善整體存活,但無事件存活率無差別;對≧61歲的NHL,NHL-B2發現密集的CHOP-14有優於傳統CHOP-21的整體存活率;對小細胞肺癌,DDACE認為密集的ACE-14可以改善的存活率;DDICE則發現密集的ICE-14與ICE-28並無差別。相關研究大多顯示,G-CSF可令劑量密集療程的白血球低下問題與標準療程相當甚至更少。儘管臨床研究結果不一致,但卻提醒我們化療的給藥時間表、時機和持續時間等因子,都會影響化療的效果。劑量密集化療的有效性仍有待更多的研究加以探索。

關鍵字: 劑量密集化療、化學治療、dose-dense chemotherapy、chemotherapy

壹、背景

劑量密集化療(dose-dense chemotherapy)係以縮短傳統化療療程給藥間隔的方式,以期望能達到最大的腫瘤殺滅效果。其理論依據來自於「Norton-Simon劑量—密度假說」。該假說主張:(1)腫瘤愈小時生長速度愈快,而藥物的對數殺傷作用也愈大,但在停藥期間再生長的速度也會越快;(2)停藥期間的腫瘤細胞的加速生長會促使某些原本處於靜止期的腫瘤細胞—包括耐藥性細胞株-進入細胞週期,故縮短給藥間隔能最大程度地打擊腫瘤1-3, 5, 6

化療傳統的給藥間隔通常為3週,主因係骨髓抑制毒性通常需3週才會完全恢復;等白血球生成素(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)被廣泛應用之後,劑量密集化療始為可行3,6,7。過去單純比較劑量密集療效差異的臨床試驗並不多,以下即介紹被認為較重要的幾個臨床試驗。

貳、相關臨床試驗

一、CALGB-9741

CALGB 9741樣本為淋巴節陽性(N(+))的原發乳癌,研究為2×2階乘設計(表一):第一類為序列(sequential)給藥,使用doxorubicin 60 mg/m2(A)×4次→paclitaxel 175 mg/m2(T)×4次→IV cyclophosphamide 600 mg/m2(C)×4次,對照組則為同時(concurrent)給藥,先給(A+C)×4次之後再給T×4次;第二類則分為每2週給藥一次(q2w)+G-CSF D3-D7,對照組則每3週給藥一次(q3w)6,8,9

表一 CALGB-9741研究設計

給藥順序

給藥頻率

Q2 wk + G-CSF

Q3 wk

序列式給藥

A-A-A-A→T-T-T-T→C-C-C-C

24 wk

SEQ-14

36 wk

SEQ-21

同時給藥

AC-AC-AC-AC→T-T-T-T

16 wk

CON-14

24 wk

CON-21

 

研究共收案2,005人,追蹤3年;結果q2w在無疾病存活(disease-free survival, DFS)和整體存活(overall survival, OS)(表二)均顯著改善,而序列或同時給藥兩組則無差異。主要毒性方面,q2w未明顯增加毒性,q3w在grade 3-4的嗜中性球低下(neutropenia)顯著較多(33%:6%,p<0.0001),而因白血球低下(leucopenia)引起之治療延遲事件也明顯較多(38%:15%,p<0.0001)。(表三)據此研究者認定:劑量密集療程可以改善病人的存活率6,8,9。後續研究發現:前述主要結果的差異在6.5年的追蹤後仍然持續;而對雌激素接受體陰性(estrogen receptor negative, ER(-)),劑量密集的好處較明顯6,8,9

 

表二 常用腫瘤治療臨床試驗指標代表之意義

指標

意義

無病存活

(disease free survival, DFS)

受試者從進入臨床試驗到「腫瘤復發」或「死亡」

無事件存活

(event free survival, EFS)

受試者從進入臨床試驗到試驗所定義之「特定事件」(例如某些檢驗值的異常)發生的時間

整體存活

(overall survival, OS)

受試者從進入臨床試驗到「死亡」的時間

危險率

(hazard ratio, HR)

實際事件/預期事件的比值

 

二、GONO-MIG-1

GONO-MIG-1樣本為N(+)或N(-)但高復發風險的乳癌。研究為單純的隨機對照設計,兩組均接受FEC(5-Fu 600 mg/m2 + epirubicin 60 mg/m2 + IV cyclophosphamide 600 mg/m2)×6次,其中研究組為q2w+G-CSF D4-D11(FEC-14),對照組為q3w(FEC-21)10

研究共收案1,214人,追蹤10.4年;結果無事件存活率(event-free survival, EFS)(表二)與OS兩組並無顯著差別。次組分析發現:在<50歲以及ER(-)的病人,FEC-14有顯著較好的EFS。主要毒性方面,FEC-14較少leucopenia(12%:45%)。(表三)據此研究者判定:劑量密集療程無法改善存活10。後續的分析發現:不論對HER-2(-)或HER-2(+)的病人而言,兩組的存活無顯著差別11

表三 劑量密集化療臨床試驗主要結果

試驗

研究樣本

人數

研究設計

主要結果

血液學毒性

CALGB-9741

N(+)早期乳癌

2,005

2×2階乘:

• A4→T4→C4

vs AC4→T4

• Q2w vs q3w

• A-T-C或AC-T不影響DFS、OS

• 劑量密集可改善DFS、OS

劑量密集較少leucopenia

GONO-MIG-1

N(+)或N(-)高復發風險乳癌

1,214

對照試驗

• FEC-14 vs FEC-21

• 劑量密集對EFS、OS無差別

劑量密集較少leucopenia

NHL-B1

18-60歲,侵襲性非何杰金氏淋巴瘤

886

2×2階乘:

• CHOP vs CHOEP

• Q2w vs q3w

• CHOEP可改善EFS;OS無差別

• 劑量密集可改善OS;EFS無差別

劑量密集較少leucopenia

CHOEP增加血液學毒性

NHL-B2

61-75歲,侵襲性非何杰金氏淋巴瘤

689

2×2階乘:

• CHOP vs CHOEP

• Q2w vs q3w

• CHOP-14 vs CHOP-21可改善EFS、OS

• CHOEP-14 vs CHOEP-21:EFS、OS無差別

• CHOP-14和CHOP-21相同

• CHOEP增加血液學毒性

DDACE

小細胞肺癌

403

對照試驗

• ACE-14 vs ACE-21

劑量密集可改善完全反應率和存活率;其餘無差別

• ACE-14較少leucopenia、eutropenia

DDICE

小細胞肺癌

318

對照試驗

• ICE-14 vs ICE-28

劑量密集對存活率、腫瘤反應率等均無差別

• ICE-14增加血液學毒性

• ICE-28較多leucopenia

 

三、NHL-B1

NHL-B1收案對象為18-60歲、低-中度風險、未治療過的侵襲性(aggressive)非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)。研究為2×2階乘設計(表四):第一類為藥物組合差異,對照組給予CHOP ×6次,即IV cyclophosphamide 750 mg/m2 D1(C)+doxorubicin 50 mg/m2 D1(H)+vincristine 2 mg/m2 D1(O)+prednisolone 100 mg/d D1-D5(P),研究組則給予CHOEP×6次,即CHOP+IV etoposide 100 mg/m2 D1-D3(E)。第二類為給藥頻率差異,研究組採q2w+G-CSF D4-D13,對照組為q3w12

表四 NHL-B1、NHL-B2研究設計

給藥內容

給藥頻率

Q2 wk + G-CSF

Q3 wk

CHOP ×6

CHOP-14

CHOP-21

CHOEP ×6

CHOEP-14

CHOEP-21

 

研究共收案886人、追蹤4.8年,結果q2w比q3w在EFS無差別(p=0.622),但OS顯著改善(p=0.050);而CHOEP比CHOP在EFS有顯著改善(p=0.004),但OS無差別。多變項分析(multivariate analysis, MVA)發現:q2w是疾病惡化(progressive disease)和OS的顯著改善因子(p=0.032、0.044),而增加etoposide可顯著改善完全緩解率(complete remission rate)和EFS(p= 0.003、0.004)。毒性方面,q2w有較少的leucopenia,非血液學毒性無區別;而CHOEP會顯著增加血液學毒性。(表三)據此研究者判定:劑量密集療程可以改善病人的OS,但對EFS無幫助;增加etoposide可以改善EFS,但對OS無影響12

四、NHL-B2

NHL-B2與NHL-B1為相同之研究,但收案對象為61-75歲的老年人。結果共收案831人,追蹤4.8年。因發現「併用etoposide」和「給藥間隔」兩個變項非互相獨立,故無法採取與NHL-B1相同的分析方法。結果發現:CHOP-14比CHOP-21,EFS和OS均顯著改善(p= 0.003、<0.001);而CHOEP-14比CHOEP-21,EFS和OS無差別。MVA則發現:CHOP-14比CHOP-21,OS顯著改善(p<0.001);另外CHOEP-14比CHOP-21,OS顯著改善(p=0.035)。毒性方面,CHOP-14和CHOP-21兩組leucopenia比例相當,非血液學毒性也無差異;然而併用etoposide會顯著增加血液學毒性事件、感染與粘膜炎等。(表三)據此研究者判定:CHOP-14應該成為61歲以上aggressive NHL的標準選擇13

五、DDACE

DDACE樣本為未治療過的小細胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)。研究為單純的隨機對照設計,兩組均採用ACE-regimen ×6次,即doxorubicin 40 mg/m2 D1(A)+IV cyclophosphamide 1,000 mg/m2 D1(C)+PO etoposide 240 mg/m2 D2& D3(E),實驗組為q2w+G-CSF D4-D14(ACE-14),對照組為q3w(ACE-21)14

研究共收案403人、觀察2年,結果ACE-14有顯著較好的存活率(HR=0.80,p=0.04)(表二)。主要毒性方面,ACE-14有較少的leucopenia或neutropenia(27%:76%;21%:83%),其他毒性則相當。(表三)據此研究者判定:劑量密集的ACE-14療程可以改善SCLC病人的存活率14

六、DDICE

DDICE的樣本為未治療過的SCLC,研究為單純的隨機對照設計,兩組均接受ICE療程×6次,即(ifosfamide 5 g/m2+mesna 5 g/m2)D1(I)+carboplatin 300 mg/m2 D1(C)+IV etoposide 180 mg/m2 D1& D2(E),其中實驗組為q2w+G-CSF D4-D14(ICE-14),對照組為q4w(ICE-28)15

研究共收案318人、觀察2年,結果在中位存活期(median survival)、1年存活率、2年存活率和疾病開始惡化期間(time to progression, TTP)等,兩組均無顯著差異。毒性方面,整體血液學毒性在ICE-14組顯著較高,然因leucopenia引起的敗血症則以ICE-28組顯著較高。(表三)據此研究者判定:劑量密集的ICE-14並無法改善SCLC病人的存活率15

參、討論

CALGB-9741證明劑量密集化療更有效,是劑量密集化療有效性的重要臨床試驗之一,儘管樣本類似的GONO-MIG-1結果恰好相反,但次組分析則顯示<50歲以及ER(-)的病人,劑量密集化療仍可降低風險。對照ASCO分析所指出:HER-2高表現的乳癌患者,接受含anthracyclines的密集化療可以改善之EFS和OS。這些事實指出了:化學治療的採行應考慮乳癌病人的不同次族群;而CALGB-9714至少在淋巴節陽性的早期乳癌病人的化療,它提供了一個不同的化療方式的可能3, 4, 6, 8, 9

對≦60歲的NHL,q2w給藥顯著改善OS但不影響EFS,而增加etoposide結果正好相反;但比較CHOEP-14和CHOEP-21,則兩者的差異並不明顯,這可能表示q2w的優點被增加的etoposide所抵消。在考慮到CHOEP較好的反應率和EFS、q2w較好的OS,以及副作用、耐受性等因素後,較年輕的NHL病人可能會是CHOEP-14療程的主要受益族群12。過去≧61歲的NHL的標準療程為CHOP-21,其5年存活率約為1/3左右,而NHL-B2證明CHOP-14可以顯著改善改善EFS和OS,卻沒有增加太多毒性;CHOEP對老年病人的角色則因毒性明顯增加而未明。因CHOP-14較傳統的CHOP-21有顯著的存活效益,故是值得推薦的新標準療法13

DDACE和DDICE兩者是有趣的對比:類似的樣本和研究架構下,劑量密集療程在ACE-regimen明顯地改善存活,而在ICE-regimen則否14,15。對照CLAGB-9741與GONOP-MIG-1也是研究樣本類似但療程不同,不知是否暗示了不同藥物組合會影響密集療程的有效性?此點過去並未有人提出討論,似乎值得注意。

在加入常規的G-CSF支持後,劑量密集化療的血液學毒性副作用多半與標準療程相當。然而由於治療間期的縮短,仍可能使得一些非血液學毒性未來得及恢復,如消化道、肝、腎和心臟毒性等,仍是臨床操作時應注意的項目3, 4,7-9,12

肆、結語

劑量密集化療的有效性並不一致,但卻說明了化療給藥的時刻表(schedule)是影響療效的重要變項,此外給藥的時機(timing)和持續時間(duration)可能也有影響,這些都是過去很少被研究的。而在常規的G-CSF支持下,劑量密集化療的安全性是可以被接受的。未來劑量密集化療的發展,仍有待更多的研究加以探索1,7,9

參考資料:

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Dose-dense Chemotherapy:
Results of Clinical Trials

Te-Chi Hsieh, Lih-Chi Chen
Department of Pharmacy, Taipei City Hospital

Abstract

Dose-dense chemotherapy is base on the“Norton-Simon hypothesis”, which advocates the shorter dosing-interval can improve the chemotherapy effect. For early stage breast cancer, the CALGB-9741 proofed the dose denser regimen improved the survival, but the GONO- MIG-1 demonstrated no different to standard regimen. For Non- Hodgkin's lymphoma, the NHL-B1 showed denser regimen improved the overall survival(OS)but not the event-free survival in younger patients; and the NHL-B2 showed the denser CHOP-14 was superior of OS for elder NHL patients. For small-cell lung cancer, the DDACE suggested the denser ACE-14 improved the survival; but the DDICE found the denser ICE-14 is no different to the ICE-28. Most of relevant studies showed that leucopenia events were equivalent or lesser in denser regimens with G-CSF supports. Variant results of these studies reminded us that the “administration schedule”, the“timing”and the“duration”of chemotherapy, which are studied rarely in the past, could impact the effectiveness. Further researches to study the efficacy of dose-dense chemotherapy are needed.