摘要

抗癲癇藥物valproic acid常用於治療各種類型的癲癇。Valproic acid會與多種藥物產生交互作用，有些交互作用甚至會導致valproic acid藥物血中濃度產生明顯變化。例如carbapenem 類抗生素與valproic acid併用時會明顯降低valproic acid 的血中濃度，而有可能導致原本控制良好的癲癇再次發作。

本文是報導一位84歲男性病患，因泌尿道感染（UTI）及尿路性敗血症（Urosepsis）而住院治療。在住院期間，病患同時併用carbapenem與valproic acid，（valproic sodium/valproic acid tab 500 mg，1 tab qdpc及ertapenem sodium inj 1 g, 1 vial qd）併用五天之後，病患癲癇發作（Seizure attack），當時測得valproic acid血中濃度為20.18 µg/mL。後來醫生提高valproic acid劑量為每日1200 mg，不過還是持續與同屬carbepanem類的另一種抗生素 meropenem inj 0.25 g 4 vial q8h併用，在併用七天之後，病患的valproic acid降至3.27 µg/mL。此病患在carbapenem與valproic acid併用期間，valproic acid血中濃度明顯降低並且發生癲癇。

關鍵字： 抗癲癇藥物、valproic acid、藥物交互作用、癲癇發作、carbapenem

壹、前言

抗癲癇藥物valproic acid用於治療癲癇之大發作、小發作、混合型顳葉癲癇及其他癲癇伴隨之性格行動障礙。而valproic acid與多種藥物具有交互作用，有些甚至會導致valproic acid藥物血中濃度產生明顯變化。若抗癲癇藥物血中濃度過低，可能因療效不佳而使得癲癇發作。反之，若濃度太高亦可能造成不良反應。由數篇臨床案例文獻報導^1-4，carbapenem類抗生素併用valproic acid可能會明顯降低valproic acid的血中濃度，導致原本控制良好的癲癇再次發作。而carbapenem對於valproic acid的影響迅速，有些個案在使用數天之內其valproic acid就呈現低於療效範圍內^3,4。根據Spriet等人的研究結果顯示，39位患者併用meropenem 及 valproic acid在24小時之內平均valproic acid的血中濃度降低了66%，而停用了meropenem之後，大約在八天之內valproic acid之濃度恢復至療效範圍⁵。

根據目前研究顯示，可能藥理機轉是carbapenem干擾valproic acid代謝過程或是結合型態，而抑制valproate-glucuronide水解成valproate，接著增加valproate - glucuronide的排除⁶。另外，在動物實驗的研究中也發現可能是carbapenem干擾MRAP（Multi-drug resistance-associated protein）的活性而導致 valproic acid進入紅血球（Erythrocytes）的比例增加⁷。至於carbapenem在人體內是如何影響valproic acid濃度下降，可能需要更多的研究以解釋其成因。

因目前已上市的carbapenem類藥物均有此類案例報告，所以當carbapenem 與valproic acid併用時，需增加valproic acid血中濃度的測定次數。美國FDA也提醒，若二者併用，當valproic acid濃度低於療效範圍或病人有再次癲癇發作時，可考慮更換其它種類的抗癲癇藥物或抗生素藥物來治療。

貳、病例

一位84歲男性病患，在入院前2天出現食慾不佳且有發燒及顫抖，因此於11/4至本院掛急診，在急診時初步診斷為泌尿道感染（UTI）及尿路性敗血症（Urosepsis），故安排住院做進一步評估及治療。此病人的過去病史包括廣泛性癲癇症（Generalized convulsive epilepsy）、十年前有高血壓性心臟病（Hypertensive cardiovascular disease）、八年前因腦水腫（Hydrocephalus）而進行了VP-Shunt、四年前因褥瘡（Pressure sore）引發感染而造成右腳踝截肢、四年前有胃潰瘍病史（Gastric ulcer）、二年前因老人痴呆症（Senile dementia）而導致長期臥床。

此次病患因泌尿道感染（UTI），故在入院當天醫生開立piperacillin/tazobactam inj 2 gm/0.25 gm，1 vial q6h（如表一），給予治療泌尿道感染，並做了相關的血液生化檢查值，其11/3及11/5之實驗檢查值列於表二及表三：其中BUN 74 mg/dL、Cr 2.3 mg/dL、K⁺ 6.0 mmol/L、Uric acid 9.0 mg/dL、Monocyte 10.4%、CRP 14.50 mg/dL之檢驗值高於正常值，而Albumin 3.5 g/dL、RBC 2.46 X 10⁶ /uL、Hb 7.9 g/dL、HCT 23.5%、Lymphocyte 16.9%、Na⁺ 128 mmol/L之檢驗值低於正常值。另外，在11/3收集的尿液檢體中培養出ESBL-E.Coli（如表四）。所以11/7醫生將抗生素改為ertapenem sodium inj 1 g, 1 vial qd治療其泌尿道感染。在ertapenem sodium inj 1 g, 1 vial qd及valproic sodium/valproic acid tab 500 mg 1 tab qd併用五天之後，病人於11/11中午癲癇發作，其雙手抽搐、雙眼上吊、上半身抖動約30秒。當天傍晚又發生一次癲癇，其全身抽搐約30秒左右。因病患出現癲癇情況，所以醫生於11/11中午抽血監測其valproic acid血中濃度。因其血中濃度只有20.18 µg/mL（如表五），所以當天醫生將valproic sodium/valproic acid tab 500 mg，1 tab qdpc劑量調高為valproic acid inj 400 mg, 1 vial q8h以預防癲癇發作。同時將抗生素ertapenem sodium inj 1g，1 vial qd 改為meropenem inj 0.25 g，4 vial q8h。這段時間病患未有癲癇發作。之後醫生將valproic acid inj 400 mg，1 vial q8h，改為valproic acid 200 mg/mL 40 mL，2 mL tidpc。而於11/17抽血監測病患的valproic acid濃度，當天監測出來的血中濃度只有3.27 µg/mL。後來，因病患感染控制良好且未有癲癇情況出現，所以於11/17當天出院，後續在門診持續追蹤。

 

參、討論

針對本案例的情形，病患過去在門診追蹤期間，定期服用valproic sodium/valproic acid tab 500 mg, 1 tab qdpc，雖然服用的劑量不高，不過也都沒有出現癲癇情況。而這次因泌尿道感染（UTI）及尿路性敗血症Urosepsis）而住院進行治療，在住院期間併用了carbapenem類抗生素及valproic acid。而這段期間病患曾有二次癲癇發作且valproic acid的血中濃度低於療效範圍。因病患過去在門診看診時，並沒有特別進行valproic acid的濃度監測。所以沒有病患之前valproic acid的血中濃度資料。不過依據valproic acid的公式來推測，其血中濃度預測會在31 µg/mL左右。而病患的valproic acid tab與ertapenem sodium inj併用五天之後，也就是在11/11當天監測其 valproic acid的血中濃度為20 µg/mL。雖然後來醫生提高valproic acid的劑量，不過還是持續與同屬carbepanem 類的另一種抗生素meropenem併用，而併用七天之後，病患的valproic acid降至3.27 µg/mL。

根據Lunde等人的案例報告中，提到一位41歲的病患，在未使用ertapenem抗生素之前，其valproic acid之血中濃度為130 µg/mL，當與ertapenem（2 g/day）併用七天之後其valproic acid血中濃度降至70 µg/mL，且有癲癇發作情形。後來醫生調高其valproic acid的劑量，不過四天之後病患又癲癇發作且其valproic acid 血中濃度降至10.7 µg/mL。在醫生停用 ertapenem並增加了valproic acid的劑量，大約二天之後此病患的valproic acid血中濃度恢復至療效範圍內³。另外，Lee等人的研究也提到valproic acid與carbapenem抗生素併用，平均會降低70.4 %的valproic acid血中濃度，而研究結果也顯示meropenem降低valproic acid的濃度較其它類carbapenem來得高，且達到統計上顯著差異⁸。

由以上相關資料得知，carbapenem類藥物與valproic acid併用的確可能會降低valproic acid的血中濃度至低於有效療效範圍以下。因此推測本案例有可能是併用了這二類藥物而造成valproic acid的血中濃度下降，導致癲癇發作。至於carbapenem類的抗生素是否會直接導致癲癇發作？根據相關資料顯示，有病患在單獨接受ertapenem或meropenem治療後出現癲癇發作，不過發生率不高，分別為0.5%及0.7% ^9-10。所以，根據以上相關資料顯示，這二個因素都有可能造成本案例的癲癇發作。

肆、結論

總而言之，藥物交互作用會使得用藥問題更加複雜，有時也會讓病情較難掌握。因valproic acid與許多藥物有交互作用，所以醫療人員必須了解其交互作用所可能產生的結果，以隨時掌握病人的情況。當carbapenem與valproic acid併用時，需增加valproic acid血中濃度的測定次數。若二者併用時，valproic acid濃度低於療效範圍或是病人的癲癇有再次發作時，可考慮更換其它種類的抗癲癇藥物或抗生素藥物來治療。當二者藥物無可避免需併用時，必須更嚴格監測病人藥物血中濃度，以減少病人因癲癇發作造成的傷害。

參考資料：

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3. Lunde JL, Nelson RE, Storandt HE. Acute seizures in a patient receiving divalproex sodium after starting ertapenem therapy. Pharmacotherapy 2007; 27(8): 1202-05.

4. Spriet I, Meersseman W, De Troy et al: Meropenem-valproic acid interaction in patients with cefepime-associated status epilepticus. AM J Health-Syst Pharm 2007; 64: 54-8.

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9. Ortiz-Ruiz G, Caballero-Lopez J, Friedland IR et al: A study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of ertapenem versus ceftriaxone for the treatment of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2002 15; 34(8): 1076-83.

10. Prod Info MERREM® IV injection, 2008.