藥學雜誌電子報106期
106
Vol. 27 No. 1
Mar. 31 2011
中華民國一○○年三月三十一日出版

龐貝氏症之治療


國軍桃園總醫院藥劑科藥師
黃建衡、施嘉慶、李威、謝靜婷、王茂富

摘要

龐貝氏症 (肝醣儲積症) 是一種代謝性肌肉疾病,其發生的主要原因是缺乏了可於溶小體內分解多餘肝醣之α-葡萄糖苷酶。該病患者通常會有肌肉衰弱、呼吸無力的症狀且情況會越來越嚴重,尤其在嬰兒患者中往往可以發現心臟肥大的情況,隨著這些問題的日益惡化亦很有可能造成日後心肺衰竭甚至死亡的危險因子。目前由國人研發成功的酵素替代療法已經被美國食品藥物管理局FDA於2006及2010年核准用來治療嬰兒型與晚發型的龐貝氏症。此療法是利用基因工程的技術所製成的外生性酵素,將病人所缺乏的GAA酵素定期注射至血液中,來幫助溶小體內肝醣的分解,改善肌肉、呼吸功能提升患者的存活率,目前健保可依罕見疾病法給付。

關鍵字: 龐貝氏症、α-葡萄糖苷酶、酵素替代療法、Pompe disease、GAA、ERT

壹、前言

龐貝氏症 (Pompe disease) 屬於罕見疾病,又稱為酸性麥芽糖酵素缺乏症 (acid maltase deficiency,AMD) 或肝醣儲積症第二型 (glycogen storage disease, GSDII;glycogenosis II),該症於1932年在荷蘭被發現,目前我國罕見疾病基金會公布的發生率,於台灣及中國大陸則為五萬分之一,美國及荷蘭則約為四萬分之一,然而,各種族間仍可發現在有些差異。例如,在非洲裔的美國人中,發生率估計略高,約為14,000中有1人罹患,也因為龐貝氏症常被誤認為其他較常見的疾病,易被誤診,故患有此病的病患人數極可能高於目前的估計值。此外,世界上醫療水準較低或缺乏較先進診斷技術的某些區域,亦也可能無法診斷出如此複雜的疾病。

貳、臨床分類

龐貝氏症在出生時就存在,症狀可能不會即刻表現出來。因此,根據發病的年齡,龐貝氏症病人被分為兩大類:(1)嬰兒型:通常具有心肌病變、全身性的肌肉無力、舌頭肥大、肝臟肥大甚至是心衰竭等情況,在沒有適當治療的情形下,典型的嬰兒型病患其病情會快速的惡化,大多會於出生第一年或第二年即死於心臟、呼吸衰竭。(2)晚發型(青少年及成年型):於任何年紀都有可能發生,惡化的速度較為緩慢,特徵為逐漸的肌肉無力、呼吸功能不全、短促、睡眠中呼吸暫停症侯群或間歇性睡眠等症狀,最終可能導致呼吸衰竭死亡1

參、病理機轉

龐貝氏症是一種常隱性遺傳疾病,病患於α-glucosidase基因上第17對染色體出現病變導致缺乏代謝肝醣的酸性麥芽糖酵素 (acid maltase,又稱 acid α-glucosidase),使得進入溶小體內的肝醣無法被分解而持續堆積,過多的醣累積在各處的溶小體中皆會影響胞器的功能,造成細胞傷害甚至擴大影響至各組織及器官。累積於心臟會造成心臟肥大並影響其功能、累積於骨骼肌細胞則會產生肌肉無力,對於呼吸肌的影響則會降低肺部的通氣量造成呼吸困難。

另一方面,由於人體內代謝肝醣的方式並非是完全由溶小體內的α-glucosidase所擔負,因此龐貝氏症患者並不會有能量生產不足或低血糖的狀況發生2

肆、臨床進展及表徵

在2006年以前,醫療界對於龐貝氏症的治療可說是束手無策,除了一些支持性的方式之外,並無藥物可以有效的用來改善這罕見、致死性疾病的死亡率。

但以目前現況而言,近年已研發出一種酵素替代療法可有效提升存活率,然而一些臨床研究指出,接受治療而存活下的新生兒亦可能會伴隨一些併發症產生,其中較耐人尋味的是骨折,雖然因酵素替代療法而提升骨折危險的詳細機轉仍不清楚,但大多數發生骨折的情況都是在沒有或是很輕微的外傷下產生 (例如在進行物理治療時),依目前的研究顯示,骨密度的減低、餵食困難、藥物 (如calciuric diuretic) 都可能會增加嬰兒型患者骨折的風險3

晚發型的患者於臨床上亦會發生骨骼肌肉病變,延遲兒童肌肉運動功能的發育而且肌肉會愈來越虛弱無力,呼吸不順亦是很常見的特徵,當然睡眠呼吸紊亂也可能發生,而且可能會在20歲至30歲間導致呼吸衰竭甚至死亡,不過隨著年齡的增長,青少年及成人患者通常較不會有心臟肥大的情況。少數晚發性患者的臨床症狀會出現膨脹性的動脈病變、頸動脈剝離以及基底動脈擴張的情形,目前其詳細的原因仍不明。

伍、治療方式

一、 酵素替代療法 (enzyme replacement therapy; ERT)

α-glucosidase;alglucosidase alfa是由中國倉鼠的卵巢細胞透過基因重組技術製得的一種外生性酵素,它先後已於2006及2010年被美國食品藥物管理局 (FDA) 核定使用於嬰兒型及晚發型的龐貝氏症患者。α-glucosidase可經由靜脈注射給予,進入體內後會與溶小體結合進而活化酵素活性產生分解肝醣的作用,以改善患者心臟肥大,肌肉無力及呼吸衰竭等症狀,一般建議劑量為每2週靜脈輸注20 mg/kg,輸注時間4小時以上。

此外,α-glucosidase最嚴重的副作用的報告是心肺衰竭和過敏性休克,最常見的反應是貧血、發燒和過敏反應。

根據美國杜克大學醫學中心於2009年的研究,透過α-glucosidase 的治療可降低嬰兒患者95%死亡以及減少91%侵入性通氣的風險,更可持續改善心肌病變和運動能力。

相較於嬰兒型,目前ERT對於成年病人的效果所知較少,但仍有一些隨機分派、雙盲的臨床研究顯示ERT可改善呼吸功能及一些生化檢驗數值如:creatine kinase和transaminases 4,5

二、支持性療法

高蛋白、低碳水化合物的飲食搭配復健治療對於晚發型患者 (小兒、青少年、成人) 是有益處的6,無法正常吞嚥的個案亦可使用餵食管來確保營養的補充,另一方面,呼吸照護亦是常見的支持性療法,患有龐貝氏症的病患為了減輕呼吸的工作量,或在呼吸衰竭的緊急狀況下,都需要使用呼吸器,此呼吸器的使用方式及頻率則依患者本身情況而有所調整。

陸、結論

隨著近年分子生物學的進步,以及醫學的持續發展,雖無法完全掌握但也對龐貝氏症的了解日見清晰,儘早治療相信對於治療的效果是有幫助的,儘管隨著酵素替代療法的問世更讓龐貝氏症對人類所造成威脅減少許多,但目前仍有許多學者致力於基因療法、酵素增加療法…等相關研究,期望能對此惡性的疾病更加了解,多方面的找出更好更安全的治療方式,嘉惠病患。

參考資料:

1. Nabatame S, Taniike M, Sakai N, et al: Sleep disordered breathing in childhood-onset acid maltase deficiency. Brain & development 2009; 31(3): 234-9.

2. Raben N, Plotz P, Byrne BJ. Acid alpha-glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Current molecular medicine 2002; 2(2): 145-66.

3. Case LE, Hanna R, Frush DP, et al: Fractures in children with Pompe disease: a potential long-term complication. Pediatric radiology 2007; 37(5): 437-45.

4. Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND, et al: Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease. Pediatric research 2009; 66(3): 329-35.

5. van der Ploeg AT, Clemens PR, Corzo D, et al: A randomized study of alglucosidase alfa in late-onset Pompe's disease. The New England journal of medicine; 362(15): 1396-406.

6. Isaacs H, Savage N, Badenhorst M, Whistler T. Acid maltase deficiency: a case study and review of the pathophysiological changes and proposed therapeutic measures. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 1986; 49(9): 1011-8.

 

Currrent Therapy of Pompe Disease

Chien-Heng Huang, Chia-Ching Shih, Wei Lee,
Ching-Ting Hsieh, Mau-Fu Wang
Department of pharmacy,
Taoyuan Armed Forces General Hospital at Taoyuan County, Taiwan

Abstract

Pompe disease (glycogen storage disease II) is a metabolic myopathy caused by a deficiency of acid α glucosidase (GAA), an enzyme that degrades lysosomal glycogen. The devastating disease occurs in an estimated 1 in every 40,000 to 300,000 births. Its primary symptom is heart and skeletal muscle weakness, progressing to respiratory weakness and death from respiratory failure. The efficacy of enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human GAA was demonstrated during clinical trials that prolonged subjects overall survival, prolonged ventilator-free survival, and also improved cardiomyopathy, which led to broad-label approval by the U. S. Food and Drug Administration.