藥物是導致肝臟官能障礙的常見肇因，也是臨床上辨別診斷之一大挑戰。肝臟損害會有不同程度的組織學改變，目前已知的藥物是相當繁多，再加上缺乏直接診斷之工具，因此，疑似藥物和肝疾患之間關聯性的建立，常需花費長時間蒐集相關證據，以排除其他可能原因，並確認肝損傷之臨床特性¹。

在西元1995~2005年間，bromfenac、troglitazone、pemoline三種藥物因發生嚴重肝毒性而陸續下市；至於曾導致肝傷害而被FDA加註警訊的藥物更是不勝枚舉，包括nevirapine、terbinafine、pyrazinamide/rifampin、valproic acid等；除此之外，在美國，藥物也是造成急性肝衰竭最重要的因素^2,3。因此，藥物肝毒性是藥師在監測藥物不良反應時，極需保持高度警覺的重要課題。

貳、定義

藥物導致肝傷害之定義及型態分類，最初在1989年由國際醫學組織委員會 (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) 提出，而後FDA於2001年將其更新修正^2,4-6。

CIOMS嚴格闡明肝炎 (hepatitis) 一詞之使用，應有肝臟切片或組織學上之證據，有鑑於藥物肝毒性發生之懷疑，常僅建立於肝功能檢驗之異常，因此使用肝傷害 (liver injury) 一詞較為適宜⁴。而肝傷害之定義為alanine aminotransferase (ALT) 超過正常值上限3倍、alkaline phosphatase (ALP) 超過正常值上限2倍、或total bilirubin (TB) 超過正常值上限2倍併有ALT或ALP之上升^5,6。

最常見之肝傷害可分為三型，各有其肝功能檢驗異常之特性（表一），雖然此種分類方式無法涵蓋所有藥物造成的肝損傷形式（如脂肪肝、血管性病變等），但仍有其預後價值^2,5。如依照肝傷害進展時程做區分，肝功能檢驗異常持續超過三個月為慢性肝傷害，未達三個月則為急性肝傷害⁴。

 

 

參、流行病學

目前約有近一千種藥物可能造成肝損傷，大部分藥物導致之不可預期性肝傷害，發生率約為1/100,000 ~ 1/10,000，其中最常見之三大類藥物為抗感染劑 (antiinfectives)、中樞神經用藥（在美國之統計尤以抗癲癇藥物為最）及非類固醇類消炎止痛藥 (NSAIDs)^1,2。表二為節錄常見可能造成肝傷害之藥物，需特別注意的是同一藥物也有可能導致不同型態的肝損傷^2,6。

 

 

在台灣，根據全國藥物不良反應通報案件之統計（資料蒐集從民國八十七年至九十六年八月），通報件數前十名之藥物，以抗結核病用藥為數最多，其他藥物則包括有phenytoin, terbinafine, ketoconazole及acetaminophen⁷。

肆、危險因子

肝損傷的發生與否及嚴重程度，受許多因素交互的影響，包括藥物本身潛在毒性、患者先天性及後天性條件（舉例如表三）^1-2,8-9。

 

表三 藥物導致肝傷害之危險因子^1-2,8-9

藥物	危險因子
acetaminophen	酒精、營養不良
diclofenac	女性、骨關節炎、UGT2B7之基因變異
erythromycin	兒童
HAART	B型肝炎、C型肝炎
ibuprofen	C型肝炎
isoniazid	B型肝炎、C型肝炎、HIV感染、酒精、老年人、女性、併用rifampin、CYP2E1及NAT2之基因變異
methimazole	B型肝炎
methotrexate	酒精、肥胖、糖尿病、慢性肝炎、乾癬、MTHFR C677T之基因變異
valproate sodium	兒童

HAART, highly active anti-retroviral treatment

 

先天性因素包括年齡與性別等，一般來說，年長者較易有肝傷害之發生，少數藥物則在孩童有較高之發生率，如erythromycin及valproate sodium；在性別方面為女性較居多。此外，基因變異藉由改變人體對於藥物肝毒性之適應能力，及毒性代謝物之代謝（或產生）途徑等，來影響肝傷害之進展^1,2,8。

後天性因素包括酗酒、營養不良、慢性疾病（特別是B型及C型肝炎）及併用藥物 （最明確的例子為rifampin會促使isoniazid代謝為具肝毒性之產物）^1,2,8,9。

伍、臨床及病理表徵

肝毒性之發生並非都有症狀，而大部份臨床表徵與急性病毒性肝炎類似，如虛弱無力、噁心及腹痛；如果是膽汁鬱積型或混合型態之肝傷害，可能還會有黃疸、皮膚搔癢、茶色尿液及灰白色糞便；有時會伴隨藥物過敏特徵，如紅疹、發燒、嗜伊紅性白血球增多症 (eosinophilia)¹⁰。

潛伏期從幾小時至數月都有可能，有些藥物 (如amoxicillin-clavulanic acid、erythromycin或sulfonamides) 甚至可能在停藥後3~4星期才會有臨床症狀，這可能跟免疫反應的緩慢發展有關；相反地，有些藥物 (如isoniazid、statins) 所造成的肝功能檢驗異常，即使在藥物持續使用的情況下，仍可自發地回復正常，此現象即為adaptation。一般來說，在停藥後，膽汁鬱積型肝傷害的緩解需要較長的時間，因為膽管細胞修復及再生的速度會比肝細胞慢^1-2,11-12。

肝臟病理變化方面，肝細胞型傷害會有不同程度的細胞壞死及發炎；膽汁鬱積型則在肝切片可看到膽小管擴張及膽汁堵塞¹⁰。

陸、病理機轉

藥物引致之肝傷害分為可預期型 (predictable) 及不可預期型 (unpredictable、idiosyncratic)。可預期型之肝傷害與藥物劑量相關，由藥物或其代謝物之直接毒性所導致，acetaminophen為最主要的代表。大部分藥物所造成之肝傷害屬於不可預期型，此類肝傷害之發生不一定與劑量有關，病理機轉可大致分為經免疫反應 (immune-mediated) 或非經由免疫反應 (non-immune-mediated)¹。

經免疫反應造成之肝傷害，為藥物或其代謝物做為半抗原 (hapten)，以共價鍵與代謝酵素等蛋白質結合，形成標的抗原誘發免疫反應，其特徵為停藥後再投藥可能會有更嚴重且潛伏期更短之復^1,13。非經由免疫反應造成之肝傷害，則由藥物或其代謝物，經各種機轉途徑，影響細胞的生化反應，如(1)與細胞內蛋白質結合後，造成細胞內官能障礙，最後細胞破裂；(2)影響膽小管細胞膜上的傳導蛋白，阻斷膽汁輸出；(3)活化TNF及Fas途徑，促細胞凋亡 (apoptosis)；(4)瓦解粒線體內的脂肪酸氧化代謝及能量製造，導致活性氧化物 (reactive oxygen species) 及乳酸之累積，並進而破壞粒線體DNA；(5)毒性代謝物經由膽汁排除時，破壞膽管上皮細胞¹³。

柒、診斷與評估

因目前仍無直接診斷的生物標記 (diagnostic biomarker)，藥物導致之肝傷害基本上為一種除外診斷 (diagnosis of exclusion)，即需先排除其他可能造成肝疾患之原因（表四）²。

 

 

第一個專為評估藥物肝毒性設計的評量方式，為最初於1990年發展出的CIOMS (或稱RUCAM, Roussel Uclaf Causality Assessment Method) 評估表。此評分系統有七大部份，包括發生時間與藥物使用之關聯、停藥後反應、危險因子、併用藥物、其他非藥物原因之排除、藥物肝毒性有關文獻、重新投藥之反應，將各項評分加總後，估定藥物與肝傷害之相關性²。

CIOMS/RUCAM評估表最大的缺點就是複雜性高，且武斷地選擇加分的危險因子¹⁰。為了改善上述缺點，1997年葡萄牙學者Maria及Victorino提出CDS (Clinical Diagnostic Scale)，或稱M&V scale，此方式將評估面向簡化為五個部份：臨床表現與服藥時間之相關性、非藥物因素之排除、肝外表現（紅疹、發燒、嗜伊紅性白血球增多症等）、重新投藥後反應、藥物肝毒性相關報告¹⁰。

CDS的限制在於對過敏症狀的加分，因此對於非經由免疫機轉造成的肝傷害，評估較不精準，此外，在潛伏期較長或進展成慢性肝傷害的反應，CDS也會低估其與藥物之關聯。基於以上原因，雖然CIOMS/RUCAM在臨床上之應用較為困難，學者大多認為此評分表仍為目前較好的評估工具^2,10。

捌、預後

The United States Acute Liver Failure Study Group (ALFSG) 曾蒐集1998~2007/7美國急性肝衰竭之案例報告（1033例）做分析，acetaminophen中毒為最大主因 (46%)，由不可預期性藥物肝傷害導致的案例有12%，其中以女性占大多數 (67%)，而最常見之疑似藥物為抗結核藥物 (20%)、sulfa drugs (12%) 及phenytoin (10%)¹⁴。

膽汁鬱積型肝傷害與急性肝細胞型比較起來，鮮少導致死亡，但也較易發展成慢性肝傷害。根據通報至FDA的藥物肝毒性資料所做之統計，Hy's law (為紀念學者Hyman Zimmerman) 預估急性肝細胞型肝傷害併黃疸之致死率（或其替代標記-肝移植）為10%^2,15。

玖、治療

對於藥物導致之肝傷害，立即停用所有疑似藥物是最重要的處置。如果併有嚴重的過敏反應，可考慮給予類固醇；臨床上也常將ursodiol做為膽汁鬱積型肝傷害之治療藥物，但針對上述治療方式，日前皆仍缺乏嚴格執行之臨床試驗證實其療效。此外，除了N-acetylcysteine可治療acetaminophen中毒，其他藥物則無特定解毒劑^12,13。

拾、結論

藥物導致肝傷害有多種不同型式之臨床表現，其機轉互異，因此也受各種不同因素的影響。要確立藥物與肝疾患之關係，需仰賴大量相關證據及資訊。對於肝傷害之治療，主要仍限於即刻停用疑似藥物及支持性療法，因此在未來的發展，應加以應用新科技確認危險因子及病理機轉，進而辨識出高危險族群，甚或開發安全性更高之藥物。

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