低血鈣症的臨床症狀主要為神經肌肉之異常，如口角附近及四肢末端之感覺麻木、肌肉反射過度、肌肉痙攣，嚴重者出現強直性痙攣 (tetany)，甚而發生癲癇 (seizure)。在心臟血管方面可出現心衰竭，低血壓，心跳過慢甚至心律不整。在DiGeorge症候群中，新生兒常表現為活動力低下、餵食不佳、嘔吐。低血鈣症是需要及時處理。DiGeorge症候群之低血鈣是因副甲狀腺發育不良引起PTH (parathyroid hormone) 分泌不足。

貳、DiGeorge症候群¹

一、病因與徵狀

DiGeorge症候群是一罕見先天性異常疾病，其病因最常見為第22對染色體短臂 (del 22q11) 缺損引起，其它有10p13缺失、17p13及18q21缺失的報告。亦有少數案例報告，母親在懷孕時使用酒精或A酸，或與妊娠性糖尿病之間有關聯。

DiGeorge症候群之發生率為四千分之一，臨床上有心臟問題、免疫問題、臉型異常、副甲狀腺功能低下、智能障礙、生長發育遲緩及其他的表徵（表一）。這些症狀並非完全並存，而是依個體間的差異而有所不同。83%在新生兒時期就會被診斷出來，大部份以心臟異常來表現，但有1/3患兒會以痙攣為第一個表現症狀。

 

表一 DiGeorge 症候群之臨床表徵與預後

心臟	動脈幹的異常、法洛氏四重症、心室中隔缺損或肺動脈發育不良、心房中隔缺損等，多數的病人有多重的心臟異常。
免疫	依胸腺發育與否分成：
	1. 部分DiGeorge症候群：佔大多數。 2. 完全DiGeorge症候群：因胸腺完全無發育，故T細胞嚴重缺乏，易引起伺機性感染（如黴菌、肺孢囊蟲）及輸血時引起移植物對抗宿主疾病（Graft versus host disease）。
臉型	明顯的鼻及鼻樑基部寬大、人中短、上唇薄、耳廓異常、外耳小且有凹窩、眼距寬等。85%患者有顎裂、且常見叉型懸庸垂及聽力障礙。
副甲狀腺	功能低下，造成低血鈣或新生兒早期的低血鈣。
智能	有50%的病人會有輕度至中度的智能障礙。
生長發育	多數的病人身材矮小且體重增加慢，肌肉張力低且有學習障礙。
其他	少數有腎臟、泌尿道或生殖器發育的異常、疝氣。

 

二、診斷

依Conley等人於1999年發表診斷標準如表二²。

 

表二 DiGeorge症候群之診斷標準

 

三、治療

DiGeorge症候群之治療，心臟異常部份是需要手術治療，否則一年內死亡率高達85%。對胸腺之發育不良問題，完全DiGeorge症候群者，要考慮感染之預防及儘早進行胸腺移植。藥物治療的目標為預防鈣之不足、降低發病率及預防併發症。避免血鈣過低可以補充鈣及Vitamin D。

參、低血鈣症

鈣離子主要受副甲狀腺素 (PTH)，1,25 (OH) 2D及抑鈣素 (calcitonin) 三者所調節，特別是前二者。當游離鈣降低時會刺激PTH之釋放，PTH藉由三個機轉增加鈣濃度；(1)作用於在osteoblast細胞使其間接活化osteoclast而使bone resorption及放出鈣，(2)直接作用在腎遠端小管促進鈣之再吸收，(3)直接活化25-hydroxy vitamin D3 1α-hydroxylase，促進1,25 (OH) 2D之形成，後者作用在胃腸道促進胃腸道對鈣之吸收。當副甲狀腺功能低下或嚴重鎂缺乏造成PTH分泌不足；VitD缺乏或代謝障礙、慢性腎衰竭使PTH無法發揮作用；嚴重高血磷、造骨細胞活性增加會覆蓋PTH之作用；這些因素都會導致低血鈣症。

肆、案例

五週大的病嬰為自然生產，懷孕週數39+4/7週，出生體重2720公克，Apgar score於第一分鐘為9，第五分鐘為10。出生後即發現有無肛症併肛門瘻管，手術後規律於門診追蹤。此次住院前一天，病嬰活動力降低且胃口不佳，晚上病嬰母親發現病嬰餵食後有如哽塞窒息般，同時併有四肢痙攣，而此痙攣狀態於住院前共發生了4次。在住院的第一天多次發生全身僵硬、臉發紺或臉漲紅、雙腳抖動的狀態。血液檢查數值:WBC 7410/uL、RBC 257 x10⁴/uL、Hb. 7.9 g/dL、Ht.23.8 %、MCV 92.6fl、MCH 30.7 Pg、MCHC 33.2 g/dL、platelet 162000/uL、Promtelo 0.5%、Myelo 0.5%、 Meta 0.5%、Band 0.5%、Seg 23.0%、Lympo 36%、Mono 14%、Eos 19.5%、Bas 2%、Aty.Lym 3%。生化檢驗數值:Na 138 mmol/l、K 5.0 mmol/l Ca 5.7 mg/dL、CRP <0.308 mg/dL。由於低血鈣，住院期間一直給予台大五號輸液250 mL加CaCl2 輸注，住院第7天於患嬰之右手肘及右上臂外側處，發現有微硬之感覺，當天血中Ca⁺⁺ 6.5 mg/dL及P⁺⁺ 9.2 mg/dL。第14天於患嬰之右腳踝，發現有硬塊，前天血中Ca⁺⁺ 7.0 mg/dL及P⁺⁺ 9.6 mg/dL。

伍、討論

Di-George症候群伴隨副甲狀腺的發展缺陷，致副甲狀腺功能不足而產生低血鈣症。副甲狀腺的主要功能是分泌副甲狀腺素 (PTH)。副甲狀腺素可以調節血液中鈣及磷的濃度：能促進鈣離子自腸管、骨及腎小管等處釋出到血液中，同時增加磷在尿中之排除，以維持血液中鈣與磷的適當含量並平衡。副甲狀腺功能不足之治療目標在解除症狀，提升並維持血鈣濃度於正常範圍之較低值（如8.0-8.5 mg/dL）即可，並不須要將血鈣達到正常範圍最高值，因缺乏PTH，腎臟對鈣再吸收之作用降低。在副甲狀腺功能低下症之病人，由於缺乏PTH，不能從腎臟重新吸收鈣，而鈣之腎閥值約在8 mg/dL，故儘量維持血鈣在8-8.6 mg/dL左右，或加上thiazide類利尿劑以增加鈣在腎臟之回收，否則長期鈣尿之結果會引起腎結石和腎臟受損^3-5。

一、鈣的補充

（一）靜脈注射

嚴重低血鈣將導致肌肉反射過度、肌肉痙攣、強直性痙攣及發作，此時需要緊急給予靜脈輸注⁶。可以10% calcium gluconate （每mL約含9.3 mg/0.465 mEq元素鈣）或10% calcium chloride（每mL約含27 mg/1.36 mEq元素鈣）注射。建議輸注速率應小於0.7-1.8 mEq/分鐘。靜脈輸注時，應以葡萄糖溶液或生理食鹽水稀釋，高濃度之鈣溶液會刺激血管壁。靜脈注射鈣溶液時，切勿同時給與PO4、bicarbonate或ceftriaxone以防止鈣沉積於血管中⁷。

溶液中鈣與磷之交互作用是複雜的，鈣磷沉澱會受很多因素影響，包括有鈣磷的濃度、鈣塩、氨基酸與葡萄糖之濃度、溫度、酸鹼值、溶液之添加物和混合之順序。高的鈣磷濃度、增加酸鹼值、溫度上升、氨基酸濃度較低、將磷加入鈣溶液中、配製後存放時間久、輸注速率慢及使用CaCl2（與Ca gluconate比較）等都會增加鈣磷沉澱的形成⁸。故含磷輸液加入鈣注射液需注意是否產生磷酸鈣結晶，在加入之時，應轉動溶液，避免局部濃度過高。某些新生兒加護病房會以台大輸液做為營養補充，並加入CaCl2補充血鈣。台大五號輸液每公升含 Na 36 mEq, K 18 mEq, Mg 3 mEq, Cl 17 mEq, phosphate 12 mM, acetate 28 mEq, glucose 100 g。

（二）口服

當病情穩定或可口服藥物時，則建議改以口服方式補充鈣及及vitamin D。對低血鈣症之鈣的補充建議劑量：新生兒為50-150 mg/kg/天，分成4-6次給予。兒童為 45-65 mg/kg/天，分成4次給予。我們要注意此建議劑量是以元素鈣為計量，如OsCal (calcium carbonate)，一顆625 mg，但其元素鈣含量為250 mg；Ucocal (calcium citrate)，一顆950 mg，其元素鈣含量只有200 mg。不建議使用Biocal於DiGeorge症候群之病人，因其成份含phosphate。

二、Vitamin D的補充

Vitamin D3於肝臟代謝形成25 - hydroxycholecalciferol，此代謝物再於腎臟轉換成具活性之calcitriol，此步驟須有PTH存在。故副甲狀腺低下以calcitriol治療較佳⁹。Calcitriol用於副甲狀腺低下之劑量建議為：小於1歲病童，0.04-0.08 mcg/kg一天一次；1-5 歲病童，0.25-0.75 mcg一天一次。

三、降低血中磷濃度

缺乏副甲狀腺素會增加磷的吸收導致高磷血症。給予鈣及vitamin D (或1α- hydroxycalciferol、calcitriol) 會降低血磷濃度，同時應降低腸道的攝取如減少飲食中磷的含量，或服用磷結合劑如aluminum hydroxide與磷酸鹽結合不被腸道吸收。當高磷血症時，磷可能進入血管平滑肌，磷可改變平滑肌細胞成為成骨細胞，這個改變就開始了血管之鈣化¹⁰。

四、 體內calcium-phosphorus product之值與軟組織鈣化關係¹⁰

軟組織鈣化是慢性腎臟疾病患者之一嚴重問題。鈣化可能發生於動脈、眼睛、內臟器官、關節及皮膚。而不當的給予鈣注射液亦有機會發生。

增加血中鈣磷乘積 (Ca⁺² X P⁺² ) 是導致軟組織鈣化的最重要病因。當鈣磷乘積大於70 mg²/dL²時，軟組織鈣化比率上升；當鈣磷乘積小於50 mg²/dL²時，軟組織鈣化則不常見。一般建議鈣磷乘積維持於55 mg²/dL²以下。

陸、結論

DiGeorge症候群雖是罕見先天性異常疾病，一旦出生，以目前之醫療水平，其存活之機率是高的。患者因副甲狀腺發育不全，面臨低血鈣症之問題，如何控制治療即是一重要課題。

參考資料：

1. eMedicine; DiGeorge Syndrome; http://www.imedicine.com/DisplayTopic.asp?bookid=10&topic=589.

2. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999; 93: 190-7.

3. Winer K, Yanovski J, Cutler GJ. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism. JAMA 1996 28: 631-6.

4. Porter R, Cox B, Heaney D, et al: Treatment of hypoparathyroid patients with chlorthalidone. N Engl J Med 1978; 298: 577-81.

5. James CM, Chan RB, Young UA, Mamunes P. Hypercalcemia in Children with Disorders of Calcium and Phosphate Metabolism During Long-Term Treatment with 1,25-Dihydroxyvitamin-D 3. Pediatrics 1983; 72: 225-33.

6. Tohme J, Bilezikian J. Hypocalcemic emergencies. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 363-75.

7. 陳玉美、賴永融、劉玉晴：新生兒與低血鈣症。藥學雜誌 98年25卷第2期P.46~52.

8. Lawrence A. Trissel, Handbook on injectable drugs, 14 th edition.

9. eMedicine, Hypoparathyroidism: Treatment & Medication, http://emedicine.medscape.com/article/922204-treatment.

10. Bailie GR, Massry SG. Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease: an overview. Pharmacotherapy 2005; 25: 1687-707.