摘要

B型肝炎是一種常見的疾病，當人體感染B型肝炎病毒後，如果病毒存留在肝臟和血液中，經血清檢查可檢出血中Ｂ型肝炎表面抗原 (HBsAg)，且持續6個月以上，就稱為慢性B型肝炎患者，也就是俗稱的帶原者。目前用來治療B型肝炎病毒感染的藥物有干安能 (lamivudine)、干適能 (adefovir)、貝樂克 (entecavir) 以及喜必福 (telbivudine)。然而上述藥物在治療B型肝炎患者時的最大困擾就是抗藥性，於是就需要不斷的研發新型的抗B型肝炎病毒藥物。由於愛滋病毒 (human immunodeficiency virus；HIV) 與B型肝炎病毒 (hepatitis B virus；HBV) 感染型態類似，自然也就有許多的臨床研究會將已用來治療 HIV 的藥物，使用在治療 HBV 的研究之上，而前述 lamivudine、adefovir、entecavir 以及 telbivudine 這四種藥物，就是如此而來。Tenofovir，這一個由美國藥物食品檢驗局於西元2006年核可上市用以治療 HIV 感染的藥物，經由一連串臨床試驗，確立 tenofovir 的確是對 HBV 感染的治療是有效的，所以美國藥物食品檢驗局亦於西元2008年在臨床上核可用以治療 HBV 的感染。而國內也將於2010年末將開始審議將 tenofovir 列為可用以治療感染 HBV 病患的藥物。對此，本文將針對 tenofovir 這個新一代的口服抗B型肝炎病毒藥物從不同的角度作更進一步的介紹。

關鍵字： Ｂ型肝炎表面抗原 (HBsAg)、B型肝炎病毒 (HBV)、愛滋病毒 (HIV)、tenofovir

壹、前言

Tenofovir的全名為 tenofovir disoproxil fumarate，是一種核苷酸的相似體。原本是用來治療愛滋病的，因為愛滋病毒與B型肝炎病毒感染型態相似且有諸多相似之處，所以被拿來試驗做為治療B型肝炎。Tenofovir 和 adefovir 的結構相似，人體外實驗的藥效強度在同劑量下和 adefovir 一樣。但是因為 tenofovir 不具腎毒性，所以可以用高劑量來治療病患。目前用來治療B型肝炎的劑量是每天300 mg，所以會比 adefovir 10 mg 的效果好。Tenofovir 是目前抑制B肝病毒活性最強，也是抗藥性最低的藥物。美國肝病醫學會 (American Association for the Study of Liver Disease；AASLD) 所發表的文獻報告中指出¹，tenofovir 與 adefovir 使用在 HBeAg 陰性的病患身上，有92%的 tenofovir 使用者在治療結束後血液中的B型肝炎 DNA 會下降到300copies/mL 以下，而同樣的結果服用 adefovir 的患者只有59%。而用在 HBeAg 陽性的病患身上，有74%的 tenofovir 使用者在治療結束後血液中的B型肝炎 DNA 會下降到300 copies/mL 以下，而同樣的結果服用 adefovir 的患者只有23%。這些病患在治療前的血中 DNA 量平均在幾十萬到幾百萬 copies/mL。但是，對 DNA 的效果並不等同於e抗原轉陰率。並且，這兩種藥物對 GPT (alanine aminotransferase；ALT) 和發炎纖維化的影響並沒有差異。此外，tenofovir 常見的不良反應是輕度到中度的胃腸反應，包括腹瀉、噁心、嘔吐、胃脹、乳酸酸中毒、肝腫大伴脂肪肝等，這些不良反應在單獨或聯合使用核苷類似物時也常出現。

貳、Tenofovir 的藥物作用機轉

Tenofovir 為磷酸雙酯化核苷酸相似物的前驅物 (nucleoside phosphonate diester analogue of deoxyadenosine 5'-monophosphate)，是經由人體胃腸道水解吸收，並且於肝細胞經磷酸化之後活化為 tenofovir diphosphate。而 tenofovir diphosphate 會被 HBV 的聚合酶 (polymerase) 利用，以形成去氧核醣核苷 (nucleotide deoxyadenosine 5'-triphosphate) 並被利用來製造病毒的 DNA。正因如此，tenofovir 便能嵌入序列中並能影響病毒 DNA 的製造而抑制 HBV 的病毒量。此外，tenofovir 是專一的作用在 HBV 的聚合酶之上而不會作用在人體的細胞聚合酶上²。Tenofovir 雖於腎臟排除卻不會對近端腎小管細胞及其上皮細胞造成毒性³，也意味著 tenofovir 對腎臟的毒性比其他口服抗 HBV 藥物低。

參、Tenofovir 的抗病毒活性

在早先的許多研究中指出，tenofovir 具有可以抑制 HIV 以及 HBV 的活性。而在一個體外試驗中，tenofovir 作用在已受 HBV 感染的 HepG2 肝細胞 (2.2.15 cell line) 上，在 EC50 (50% effective concentration) 於0.14至1.5 mmol/L 之間 tenofovir 的 CC50 (50% cytotoxicity concentration) 大於100 mmol/L ⁴。由此數據可看出 tenofovir 在較低的劑量時，就可以針對受 HBV 感染的肝細胞產生有效的抑制作用。

肆、Tenofovir 的藥物動力學

在藥物吸收部份，tenofovir 於空腹病人的口服生體可用率約為25%。HIV 感染者在空腹狀態單次口服300 mg 後，在1.0 ± 0.4 小時內達到血清最高濃度。食物不會對 tenofovir 的藥物動力學產生明顯影響。其次，在 tenofovir 濃度介於0.01至25 μg/mL 範圍內時，體外結合到人血漿或血清蛋白的 tenofovir 分別低於0.7% 和 7.2%。而 tenofovir 的最終排除半衰期約為17小時。口服 tenofovir (每次劑量300 mg)，且在已進食狀態下，有32 ± 10%的服用藥量在24小時內藉由尿液排出。Tenofovir 經由腎小球過濾及主動腎小管分泌聯合排除，因此，與其他也透過腎排除的化合物之間可能存在競爭效應。

伍、 Tenofovir 對B型肝炎患者的治療效果及不良反應

除了美國肝病醫學會所發表的文獻報告中指出，tenofovir 與 adefovir 使用在e抗原 (HBeAg) 陰性的病患身上，有92%的 tenofovir 使用者在治療結束後血液中的B型肝炎 DNA 會下降到300 copies/mL 以下，而同樣的結果服用 adefovir 的患者只有59%之外，針對已產生 lamivudine 抗藥性的53名成人感染B型肝炎病毒 (HBV) (其中有21名同時感染愛滋病毒) 患者，且每位病患血清 HBV DNA 濃度皆大於10⁶ copies/mL。在使用過 tenofovir 300 mg 每日一次48週後100% (n=35) 病患達到 HBV DNA 濃度低於10⁵ copies/mL，而使用 adefovir 10 mg 每日一次患者中只有44%達到這個治療效果¹。在抗藥性方面，一份針對 tenofovir 兩年追蹤報告抗藥性是0，而 entecavir 第五年的抗藥性約0.8至1.2%。而 tenofovir 在單一治療慢性B型肝炎病患上，無論是血中B型肝炎表面抗原陽性和陰性者，在96週的治療過程中都有很好的藥物耐受性⁴。然而，在一個48週的大型試驗中指出 tenofovir 臨床上常見的不良反應以頭痛 (發生率13%) 最常見，其次是鼻咽炎 (10%)、噁心 (9%)、疲倦 (8%)、上腹部疼痛 (7%)、背痛 (7%)、腹瀉 (7%) 及頭暈 (6%)⁵。而 tenofovir 所產生的嚴重不良反應中，包括血中麩丙酮醯轉胺酶 (ALT) 突然升高 (1%)，血小板數量低下 (thrombocytopenia) (<1%)，以及毒性肌病變 (toxic myopathy) (<1%)⁵。另一方面，在臨床第三期的試驗上，使用 tenofovir 48周以上的慢性B型肝炎患者，皆無造成腎小管的毒性以及腎衰竭的情況⁵。雖然之前 tenofovir 在市售上用以治療 HIV 感染時，許多病患曾有造成腎臟疾病 (包括急性腎衰竭、腎衰竭以及近端腎小管毒性) 和血中肌酸酐 (creatinine) 上升的不良反應，但是這些情況並沒有出現在 tenofovir 用來治療慢性B型肝炎患者情況中⁵。

陸、Tenofovir 的劑量及用法

Tenofovir 用於 CHB (chronic hepatitis B) 以及 HIV 患者的使用劑量建議是300 mg 每日一次；而最多可以使用多久目前尚未定論⁴。由於 tenofovir 是由腎臟排除，所以需監測病患的肌酸酐清除率 (creatinine clearance；CLcr) 來調整病患的用藥劑量，並且在用藥之後的第一年建議每4週監測腎功能，第二年開始每3個月監測一次。若已發生腎功能缺損的病患則建議縮短監測週期較佳⁴。此外，目前 tenofovir 用於中度至重度腎衰竭 (CLcr<50 mL/min) 病患的效果及耐受度有限，且須調整病患的使用劑量及頻率。而 tenofovir 不建議與具有腎毒性的藥物一起投予，也不應該與另一個口服抗B型肝炎病毒藥物 adefovir 一起投予，因為核苷類藥物一起投予時會增加乳酸中毒以及肝腫大伴隨脂肪肝的可能性。而肝功能不佳的患者是不需調整劑量的⁴。也有報告指出，嚴重且急性惡化的肝炎患者若間斷服用抗B型肝炎病毒藥物時，若需重新開始服用 tenofovir 這一類的藥物時要重新監測此病患的肝功能，視狀況來做進一步的臨床處置⁶。

柒、 Tenofovir 目前用於治療慢性B型肝炎病毒現況

Tenofovir 在歐洲已通過用以治療慢性B型肝炎的適應症，且在治療的過程中發現有活化病毒複製、持續性使 GPT 數值提高以及血中發炎因子和肝纖維化的情況⁴。此外，tenofovir 在美國也於2008年認可用以治療慢性B型肝炎的適應症⁶。而 tenofovir 與其他抗反轉錄酶的藥物併用也於2001年於歐洲及美國被核准使用於愛滋病毒感染的患者。另一方面，在兩個大型的第三期臨床試驗中皆指出：針對慢性B型肝炎成人患者，不論是 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性者，tenofovir 每天300 mg 在使用48週之後的效果皆比 adefovir 每天10 mg 效果好⁵。而 tenofovir 在使用於慢性B型肝炎患者上，除了具有良好的耐受性，也在產生抗藥性的情況來說有較佳的結果 (一份針對 tenofovir 兩年追蹤報告抗藥性是0) ⁵。

捌、結論

Tenofovir 目前在人體實驗上針對治療慢性B型肝炎病毒已經獲得相當良好的療效。Tenofovir 在2007年已在台灣被核准用於治療感染愛滋病毒的病患，而在2008年美國 FDA 核准其適應症可用於治療慢性B型肝炎病患之後，台灣也於2010年加入可治療具有病毒複製及活動性肝臟發炎證據的成人慢性B型肝炎患者的適應症，嘉惠在台灣的諸多肝炎患者。其次，tenofovir 的低抗藥性及極佳的治療效果及病患耐受性，對於經常需更換抗病毒藥物而產生抗藥性的慢性B型肝炎病患來說，是最佳的更換藥物，對於飽受抗藥性所苦的病患，更是一大福音。此外，tenofovir 的低腎毒性，對於需長期服用抗病毒藥物的病患，能進一步的保護病患的腎臟功能較不受傷害，也使得有腎功能不全或洗腎的病患能夠放心的使用。在懷孕級數方面，tenofovir 為B級，這也說明 tenofovir 能使用在懷孕的慢性B型肝炎病患身上的風險也較低，也讓這類型的病患多一項可選擇的抗病毒藥物。而且，由於此藥本來就是用來治療愛滋病毒 (HIV) 的，所以對於共同感染B型肝炎病毒及愛滋病毒的病患，tenofovir 的治療效果也很好。然而，其本身的不良反應及副作用仍偶有發生，所以我們在使用上除了藥效的考量外，也應視病患的狀況來調整病患的用藥劑量及使用頻率，避免不必要的用藥不良反應。總而言之，tenofovir 對慢性B型肝炎病患而言，是一個抗病毒藥物用於新的方向，雖然 tenofovir 於2001年早已在美國上市，不過用於治療B型肝炎病患的相關文獻及數據還相當有限，也期許 tenofovir 對B型肝炎病毒患者係快速且有效的。

參考資料：

1. Van Bommel F, Wunsche T, Mauss S, et al: Comparison of adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B virus infection. Hepatology 2004 Dec; 40 (6): 1421-25.

2. De Clercq E. Clinical potential of the acyclic nucleoside phosphonates cidofovir, adefovir, and tenofovir in treatment of DNA virus and retrovirus infections. Clin Microbiol Rev 2003 Oct; 16 (4): 569-96.

3. Cihlar T, Ho ES, Lin DC, et al: Human renal organic anion transporter 1 (hOAT1) and its role in the nephrotoxocity of antiviral nucleotide analogs. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001 Apr-Jul; 20 (4-7): 641-8.

4. European Medicines Agency. Summary of product characteristics. Viread (tenofovir disoproxil fumarate) [online].Available from URL: http://www.emea. europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/viread/viread.htm [Accessed 2009 Sep 14]

5. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al: Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008 Dec 4; 359 (23): 2442-55.

6. Gilead Sciences Inc. Viread_ (tenofovir disoproxil fumarate) US prescribing information [online]. Available from URL: http://www.gilead. com/pdf/viread_ pi.pdf [Accessed 2009 Sep 14]