根據世界衛生組織 (WHO) 統計，全球每年約有1%的人口新感染結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)。然而，不幸的是我們現在還面臨到多重抗藥性結核病 (multidrug-resistant tuberculosis; MDR-TB) 的威脅。由於醫師開立的處方不適當或不正確，加上病人服藥順從性不佳等種種因素^1,2，導致全球 MDR-TB 的個案不斷增加，尤其落後貧窮的地區更加嚴重。因此，目前世界各國對於 MDR-TB 的來勢洶洶無不上緊發條，思索其預防及治療之道。

貳、多重抗藥性結核病

一、定義及流行概況

MDR-TB 係指對兩種最有效的抗結核一線治療藥物 isoniazid (INH) 及 rifampin (RMP) 出現抗藥性者。據 WHO 於1999-2002年的統計資料，77個國家或地區新診斷結核病的病人中，MDR-TB 盛行率中位數1.1% (0-14.2%)；若於先前已使用過抗結核藥物治療的患者，MDR-TB 盛行率中位數7%³。前者表示原發性抗藥 (primary drug resistance)，而後者則代表續發性抗藥 (acquired drug resistance)。在中國大陸、印度及俄羅斯聯邦等盛行率高的國家，MDR-TB 的個案約佔了全球的62%⁴。至於台灣，根據2001-2004年的統計，原發性抗藥的比率為1.8%-2.1%；續發性抗藥的比率則高達21.5%-45.2%²。

二、治療

目前使用的結核病治療處方中，INH 及 RMP 是最有效的藥物，可達9成以上的治癒率，也因此可將治療期縮短在一年之內，然而患者若對此兩種藥物產生抗藥性，就必須使用到二線藥物，不僅副作用大，治療期也因此延長，甚至治療成功率僅有50%左右¹。

現今 WHO 將結核病的治療藥物分為五類^5,6，詳見表一。所建議的藥物中，fluoroquinolones 和注射型藥物 (即aminoglycosides 和 capreomycin) 乃二線藥物中最有效的，因此 MDR-TB 的治療處方應從第二類和第三類各選一種可用藥物，而第一類藥物若有效也必須選用。由於 MDR-TB 的治療至少應使用4種確定有效的抗結核藥物，因此可再從第四類的藥物中選擇有效藥物，務必使確定有效藥物達4種以上，然而若可用藥物無法達到4種呢？此時就必須從第五類去選取^2,4,6。

 

表一 結核病的治療藥物及劑量^1,3-6

分 類	藥 物	每日劑量	每日常用劑量
第一類： 第一線口服藥物	Isoniazid	5 mg/kg	300 mg
	Rifampin	10 mg/kg	600 mg
	Ethambutol	15 mg/kg	800 mg
	Pyrazinamide	20-30 mg/kg	1-2 g
第二類： 注射型藥物	Streptomycin	15 mg/kg	750 mg
	Kanamycin	15 mg/kg	750 mg
	Amikacin	15 mg/kg	750 mg
	Capreomycin	15 mg/kg	750 mg
第三類：Fluoroquinolones	Moxifloxacin	－	400 mg
	Levofloxacin	－	500-1000 mg
	Ofloxacin	－	600-800 mg
第四類： 第二線口服抑菌藥物	Ethionamide	15 mg/kg	500-750 mga
	Prothionamide	15 mg/kg	500-750 mga
	Cycloserine	15 mg/kg	500-750 mga
	Terizidone	15 mg/kg	600 mga
	Para-aminosalicylic acid	150 mg/kg	8-12 ga
第五類： 曾報告有效，但臨床效果未確定之藥物	Clofazimine	－	100 mgc
	Thioacetazoneb	2.5 mg/kg	150 mg
	Clarithromycin	－	500 mg BIDc
	Amoxicillin/clavulanated	－	875/125 mg BIDc
	Linezolidd	－	600 mg BIDc
	Imipenem/cilastin	－	500-1000 mg Q6H IV
	High-dose isoniazid	16-20 mg/kg	－

^a投與劑量可能需要分次服用 ^b僅適用於 HIV 陰性的患者

^c用於 TB 患者之適當劑量尚缺乏完整描述 ^d長期使用之安全性尚未完全確認

 

MDR-TB 的治療期至少須在痰培養陰轉後18個月，而其治療成功的關鍵在於可使用的藥物種類，尤其若患者對具殺菌效果的藥物 (如fluoroquinolones) 產生抗藥性，會使 MDR-TB 更加難以治療。此外，藥物的毒性及病人的服藥順從性也是決定治療成功與否的因素⁴。

參、Linezolid

於 WHO 的分類中，linezolid 雖被歸類於第五類的藥物，但其不僅於體外試驗 (in vitro) 顯示對 M. tuberculosis 有效（MIC50=0.5 g/mL）⁷，甚至對多重抗藥性菌株也有良好活性，因此歐洲許多國家都已將 linezolid 用於 MDR-TB 的治療。

Linezolid 是一種 oxazolidinone 類的合成抗微生物製劑，作用機轉是藉由阻止70S 起始複合體形成，因而抑制細菌蛋白質合成。由於此作用機轉獨特，目前並未發現與其他的蛋白質合成抑制劑有交叉抗藥的情形。Linezolid 組織穿透力良好，可有效到達肺部、骨骼和腦脊髓液等較不易穿透的部位。

根據臨床試驗結果顯示，以 linezolid 600 mg BID 持續投予28天，安全性及耐受性良好，藥物引起的不良反應以下痢 (4.3%)、噁心 (3.4%) 和頭痛 (2.2%) 較常見⁸，治療期間因不良反應而停用者約3-4%。不過研究也發現 linezolid 可能造成骨髓抑制 (症狀包括貧血、白血球減少、全血球減少及血小板減少等)，雖為可逆性，但發生率與治療期長短有關。由於常見於治療超過14天的患者，因此建議使用超過二週以上或先前曾發生過骨髓抑制者，應每週進行血液常規檢查^{8, 9}，若有相關症狀時應停藥。此外，也有一些報告指出 linezolid 會造成周邊和眼睛神經病變 (如視力衰退)，雖以治療期超過28天的患者較常見^9,10，但對於需長期治療的 MDR-TB 患者而言，就顯得格外重要。

肆、實證醫學探討

Linezolid 於2000年上市，儘管上市前臨床試驗顯示安全性及耐受性良好，但相關的臨床試驗都未超過28天，而 linezolid 雖已用於治療 MDR-TB，但回顧過往文獻，臨床使用經驗仍以個案報告為主。就這些個案報告的結果發現，長期使用 linezolid 的不良反應如貧血、周邊和視神經病變等，是 MDR-TB 患者無法長期用藥的因素¹¹，而當將標準治療劑量減半 (600 mg QD) 時，似乎可在不影響藥效的情況下，減輕 linezolid 長期使用所造成的副作用^12,13。

有鑑於此，Migliori 等人採回溯性世代研究¹⁴，評估以 linezolid 600 mg QD 或 600 mg BID 來治療 MDR-TB 之有效性、安全性及耐受性。該研究對象取自2001-2007年，分布於4個歐洲國家 (白俄羅斯、德國、義大利和瑞士) 的 MDR-TB 患者，其中85位治療處方包含 linezolid (Lzd group)，而110位不含 linezolid (non-Lzd group)，但倘若收集數據時仍處於治療中的患者則予以排除。此項研究對於治療結果的定義如下：(1) 治癒 (cured)：患者完成療程，並於治療的最後12個月，至少有5套維持痰陰性；(2) 完治 (treatment completed)：患者已完成治療，但痰陰性的結果少於5套；(3) 失敗 (treatment failure)：患者於治療的最後12個月，依然有2套以上痰陽性，或由於治療反應不佳或不良反應事件等關係終止藥物治療；(4) 死亡 (died)。評量項目則包括：(1) 安全性及耐受性指標：包含嚴重副作用 (導致暫時或永久停止使用 linezolid 的任何不良反應) 和輕微副作用 (只要調整劑量並且/或者併用藥物即可緩解的不良反應)。(2) 療效評估指標：包含痰塗片陰轉的比率/時間 (診斷時痰塗片陽性的病人，治療後達到至少連續兩套痰塗片陰性的比率/時間)，以及痰培養陰轉的比率/時間 (從治療開始到第一次連續兩套痰培養陰性的比率/時間)。

Lzd group 以 linezolid 平均治療221天 (中位數93天)，當中28位以 linezolid 600 mg QD治療，57位以 600 mg BID 治療。大部分的副作用在使用 linezolid 60 天內發生。總計產生副作用者有35位，包括服用 600 mg BID 者有31位，600 mg QD 者有4位。符合定義中所謂之嚴重副作用者是27位 (包含貧血、血小板減少和多發性神經病變)，其中 600 mg BID者有23位，600 mg QD者有4位，顯示 600 mg BID 所發生的嚴重副作用較 QD 者來得高 (40.4% versus 14.3%; p=0.01)，詳見表二。

 

 

療效評估方面，針對具治療結果的患者所作之分析顯示，Lzd group 達到痰塗片和痰培養陰轉的時間明顯較 non-Lzd group 長，但在陰轉比率上，Lzd group 有69%達到痰塗片陰轉，而 non-Lzd group 則有54% (RR 1.28; 95%CI 0.99-1.6; p=0.08)；在痰培養陰轉的部份，Lzd group 有87%，而 non-Lzd group 則有78% (RR 1.1; 95%CI 0.95-1.28; p=0.22)。此外，Lzd group 治療成功者 (治癒+完治) 佔80%，non-Lzd group 則有81.8%，但無顯著差異 (p=0.88)，且失敗與死亡於兩組中的差異也無統計學上之意義，詳情請見表三。至於 linezolid 600 mg QD 與 600 mg BID 在療效上是否有所差異？據研究結果顯示前者達到痰塗片和痰培養陰轉的比率分別為71.4%和92.9%，後者為67.7%和83.9% (p=0.8 versus p=0.4)；前者達到痰塗片和痰培養陰轉的時間平均分別為101.5±79.3天和109±74.6天，後者則為103.6±73.4天和108.8±70天 (p=0.9 versus p=0.9)，皆無顯著差異。

 

 

總括而言，linezolid 的治療可改善痰陰轉率，但並未優於其他的二線藥。此外，該研究也印證了先前的個案報告結果，證實 linezolid 600 mg QD 與 600 mg BID 的處方在療效上沒有差異，但後者產生嚴重副作用的比例卻偏高，尤其當治療期超過8週時。然而，該研究仍有數項限制，例如其研究設計採非隨機，因此兩組相較，Lzd group 所佔的抗藥品項比例較高，於是獲得治療成功的機率可能也較低；其次，雖然此世代研究相對而言人數較多，但事實上 Lzd group 中，有將近半數的患者仍在治療中，因此具治療結果者僅45位。

伍、結論

在缺乏得以治療結核病的新藥下，要維持足夠有效的藥物治療 MDR-TB，著實是件困難的事。然而對於 MDR-TB，乃至廣泛抗藥性結核病 (extensively drug-resistant tuberculosis; XDR) 的患者，當可用藥物不足時，linezolid 仍不失為治療 MDR-TB 時的有效替代藥物，雖然其常因價格昂貴，以及嚴重的不良反應而限制其使用，但若採用600 mg QD 的低劑量處方，不僅可降低治療成本，也可在不影響藥效的情況下減少副作用的發生。同時，我們也期待有前瞻性的隨機對照試驗 (randomized controlled trials; RCTs) 證據，用以支持 linezolid 於 MDR-TB 的治療成效及安全性，以作為醫師處方的依據。

參考資料：

1. 行政院衛生署疾病管制局：結核病診治指引。第三版。臺北：行政院衛生署疾病管制局，2008。

2. 簡順添：多重抗藥性肺結核的診斷與治療。中南盟臨床專刊2009; 2: 37-45。

3. Sharma SK, Mohan A: Multidrug-resistant tuberculosis: a menace that threatens to destabilize tuberculosis control. Chest 2006; 130: 261-72.

4. Yew WW, Leung CC: Management of multidrug-resistant tuberculosis: update 2007. Respirology 2008; 13: 21-46.

5. Grant A, Gothard P, Thwaites G: Managing drug resistant tuberculosis. BMJ 2008; 337: a1110.

6. World Health Organization: Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Emergency update 2008. Available at: http:// whqlibdoc.who.int/publications /2008/9789241547581_eng.pdf.

7. Huang TS, Liu YC, Sy CL, Chen YS, Tu HZ, Chen BC: In vitro activities of linezolid against clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis omplex isolated in Taiwan over 10 years. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 2226-7.

8. French G: Safety and tolerability of linezolid. J Antimicrob Chemother 2003; 51 Suppl 2: ii45-53.

9. Akins RL, Haase KK. Gram-positive resistance: pathogens, implications, and treatment options. Pharmacother 2005; 25: 1001-10.

10. Bressler AM, Zimmer SM, Gilmore JL, Somani J: Peripheral neuropathy associated with prolonged use of linezolid. Lancet infect Dis 2004; 4: 528-31.

11. Fortúm J, Martín-Dávila P, Navas E, et al: Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 180-5.

12. Park IN, Hong SB, Oh YM, et al: Efficacy and tolerability of daily-half dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 701-4.

13. Schecter GF, Scott C, True L, Raftery A, Flood J, Mase S: Linezolid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 2010; 50: 49-55.

14. Migliori GB, Eker B, Richardson MD, et al: A retrospective TBNET assessment of linezolid safety, tolerability and efficacy in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2009; 34: 387-93.

 

 

 

Using Linezolid in the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis

I-Ping Huang
Department of Pharmacy, Chest Hospitaln

Abstract

The prevalence of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is increasing globally, many clinical medication researchers made much efforts seeking new effective drugs for MDR-TB, an MDR-TB regimen should consist of at least four drugs with either certain. Treatment options for MDR-TB are limited, and new, effective drugs are needed. The categories of anti-TB drugs are divided into 5 groups by World Health Organization. Linezolid belongs to the Group 5 drugs which are not recommended by WHO for routine use in MDR-TB treatment, because the efficacy is unclear. Because of the long dividing time of MDR-TB, the high cost of linezolid, and anemia, peripheral and optic neuropathy associated with its long-term use, limited clinical experience. From evidence-based medicine point of view, linezolid 600 mg QD added to an individualized multidrug regimen may improve the chance of bacteriological conversion, providing a better chance of treatment success in MDR-TB cases. It is likely that the potential benefits of linezolid can be achieved using a lower dosage, which appeared to reduce the risk of side-effects. Therefore, linezolid at a dosage of 600 mg once daily could be considered as a substitute drug to the MDR-TB treatment regimen for patients when suitable and effective drugs are not enough.