自體免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis; AIH) 是一種自發性的肝臟慢性發炎疾病，並以血液循環中具有自體抗體 (auto-antibodies) 以及高濃度的血清 γ-球蛋白為其特徵¹。至於它的致病原因不是很清楚與瞭解，且可發生在小兒及成人的所有年齡層。在1992年時，國際自體免疫性肝炎組織提出建議指出「自體免疫性肝炎」是對該疾病較適切的用詞²。因為有很高比例的病患對抗發炎藥物與免疫抑制劑的治療會有不錯的效果，因此早期診斷加上適當的治療，可以減緩肝臟發炎反應，延長病人存活時間、促進生活品質，並可延緩肝臟移植的施行時間。

貳、流行病學

對於 AIH 流行病學研究資料是有限的，全球皆有病例發生且較常見於女性族群，影響比例超過男性為3：1 ³。其年平均發生率在北歐為百萬人口中佔19人，在歐洲及北美的調查，其盛行率為百萬人口中有50到200個病例^4,5，在所有慢性肝炎患者中近20%是屬於 AIH。以亞洲地區來說，病毒性肝炎的盛行率較高，AIH 的發生率相較是偏低的。台灣地區的結果也是一樣，有一項台灣人口的研究中，台南地區成人年平均發生率為每百萬人中約有5.2人⁶。

參、病因

造成 AIH 的確切病理病因未明，但有幾項論點與它的致病有相關連性^7-8：(1) 先天基因遺傳。位於第六號染色體短臂上的主要組織相容性複合體分子 (major histocompatibility complex, MHC)，會與人類白血球抗原 (Human leukocyte antigen; HLA) 之基因點產生主要的聚合現象，因而使得宿主變成易感受性而導致自體免疫性肝炎。與 AIH 相關的有 HLA-DR3、HLA-DR4、HLA-DQB1 及HLA-DRB。(2) 環境之誘因。在 AIH 誘因中，環境因子的誘發仍屬未知。它包含了病毒的感染像麻疹病毒、巨細胞病毒、肝炎病毒、及 E-B 病毒等；藥物的使用如 oxyphenisatin、minomycline、ticrynafen、dihydralazine、methyldopa、nitrofurantoin、diclofenac、atovastatin、interferon、pemoline、infliximab 及 ezetimibe皆有病例被報導⁷。(3) 自體抗原。AIH 屬於一種免疫性疾病，在這種疾病中會產生適當的免疫反應來對付自體抗原，其中屬於對肝臟有專一性的膜蛋白上之醣蛋白受體 (asialoglycoprotein receptor)，就可能成為分子細胞毒性的相關標靶這或許可以用來解釋，對抗醣蛋白受體的抗體為何常常在自體免疫性肝炎的病人身上出現。(4) 免疫功能失調。有10%到20%的 AIH 病人會發生所謂的 autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED)⁹，它是因自體免疫基因突變所引起，為一種罕見的自體隱性徵侯，其特徵是以免疫反應為媒介而產生內分泌組織毀壞、慢性念珠茵病症及營養不良症。

肆、臨床表徵

AIH 臨床上的表現是多變的，臨床症狀涵蓋範圍廣泛可從無明顯症狀到輕微表徵，甚至發生肝臟衰竭。約有近49%的病人症狀產生是呈現急性的⁵。所表現出的臨床症狀就像其他肝臟疾病所常見的，包括疲勞感、黃疸、食慾不振、右上腹痛、手掌會出現紅色蜘蛛狀班痣，在末期代償性不良肝硬化時，會出現肝門靜脈高壓之表徵，包括腹水、食道靜脈曲張出血、肝性腦病變。有些特殊的肝臟外症狀表徵是伴隨與免疫相關的疾病¹⁰，如甲狀腺失調、白班症、禿髮、類風濕性關節炎。

伍、診斷

AIH 的診斷主要根據組織學上的異常、臨床特徵及生化檢查、異常的血清球蛋白以及自體抗體的檢測。其診斷時需要許多典型臨床特徵，同時要排除其他可能引起慢性肝炎的原因，有些肝臟疾病臨床表徵易與 AIH 的診斷混淆，像是威爾森氏症、慢性病毒性肝炎及藥物性肝炎，而造成診斷上的因難，差異性如表一。

 

表一 不同型態肝炎之差異性

	自體免疫性肝炎	威爾森氏症	病毒性肝炎	藥物性肝炎
病因	與免疫反應相關	因銅代謝異常	病毒感染所引起	由藥物所引起
發病性別	女 > 男	皆會發生	男 > 女	皆會發生
發病年齡	10-30或 40-60歲	6-20 歲	好發於年長者	任何年齡
自體抗體	常見	沒有	少見	沒有
患肝硬化	高	高	高	少見
肝癌發生	低	低	高	少見

 

陸、藥物治療

治療 AIH 的目的是為改善症狀，減少肝臟持續性的發炎，緩和病情之進展，並且預防轉變成肝硬化。在決定進行免疫抑制療法時，應當思考衡量它所帶來的效益及缺失，過去的研究文獻顯示以 steroid 為組成的治療處方對於 AIH 無論在臨床與組織學上表徵改善及存活率提升皆以被證實。有一個對 AIH 治療適應證的指引整理如表二所示¹¹。

 

表二 AIH 藥物治療之適應證指引

絕對性	相對性	不適性
serum AST ≧ 正常值上限的10倍	有相關症狀發生 （如疲倦感、黃疽、關節痛）	無症狀伴隨正常或近正常之 serum AST 及γ-globulin 值
serum AST ≧ 正常值上限的5倍且γ-globulin 值 ≧ 正常值上限的2倍	serum AST 及 γ-globulin 值小於 absolute criteria	非活動性肝硬化或輕度 portal inflammation (portal hepatitis)
組織學上檢查呈現 Bridging necrosis 或 Multiacinar necrosis	小葉性肝炎 (Interface hepatitis)	severe cytopenia (白血球數<2.5 × 109/L 或血小板數 <50 × 109/L) 或已 知缺乏 TPMT 因而排除給予 azathioprine 的治療
有相關症狀發生伴隨肝臟呈發炎狀態	osteopenia emotional instability hypertension diabetes cytopenia (白血球數 ≦2.5 × 109/L或血小板數≦50 × 109/L)	vertebral compression psychosis brittle diabetes uncontrolled hypertension 已知對 prednisone 或 azathioprine不具耐受性

AST: aspartate aminotransferase; TPMT: thiopurine methyltransferase

 

一、標準療法

對於 AIH 之標準治療策略是給予單獨的 prednisone (40-60 mg/d) 或是併用 azathioprine (1-2 mg/kg/d)，此兩種處方效益是相同的。其使用的劑量如表三。不論是單一或是合併治療，藥物長期給予將會出現不希望的副作用發生，進而影響患者服藥的順從性。Azathioprine 的使用可以降低 prednisone 的劑量，但它會導致畸胎的產生、腹部不適、噁心、膽鬱性肝炎、皮膚紅疹、白血球低下。若每天接受50 mg的劑量，約有10%的病人會發生這些副作用。從一般的觀念看來，停經後的婦女伴有骨質疏鬆、高血壓及血糖值偏高時，其應當使用合併療法；而年輕女性、懷孕婦女或是血液學上異常的病患，prednisone 單一治療可能是治療上的首選。標準療法的預後可分為四種情況：緩解 (remission)、復發 (relapse)、失效 (treatment failure) 及穩定化 (stabilization)。緩解是指所有發炎指標包括組織學上的皆完全正常化，這也是治療處置的目標，約有近20%的病人無法達到完全性的緩解，這些病人具有肝臟損傷的危險性。復發的特徵為在治療進行的狀態中，steroid 的劑量調至最小的需要量時或完成治療停藥之後，因而發生轉胺酶異常昇高及臨床症狀再次地發生。失效是指在標準療法施行時，無論臨床表徵、血清學上或組織切片表現皆是持續地在進展中，佔有近10%的患者會發生，這些人的診斷須重新小心地考慮來排除引起慢性肝炎的病因。穩定化所指的是病情只獲得部份的緩解，因為病人達到緩解能維持三年只佔90%對於這類病人標準療法的效益需要再評估，最後肝臟移植可能是正確的處置方式。

 

表三 AIH 之標準療法

	Monotherapy	Combination Therapy
	Prednisone only* (mg/day)	Prednisone* (mg/day)	Azathioprine
			USA (mg/day)	EU (mg/kg/day)
Week 1	60	30	50	1 - 2
Week 2	40	20	50	1 – 2
Week 3	30	15	50	1 – 2
Week 4	30	15	50	1 - 2
直到停藥維持劑量	20 and below	10	50	1 - 2
選擇療法的原因	Cytopenia Thiopurine methyltransferase 缺乏 deficiency Pregnancy Malignancy 短期使用 (<6個月)		Postmenopausal state Osteoporosis Brittle diabetes Obesity Acne Emotional lability Hypertension

*prednisolone 可以相同劑量取代 prednisone 使用

 

二、替代療法

當標準療法失效或是對藥物不耐受性發生時，其他替代藥物像是：cyclosporine、tacrolimus、cyclophosphamide、mycophenolate mofetil、ursodeoxycholic acid、及 budesonide 等 (如表四) 可被考慮使用¹²。這些藥物使用的效益尚未被證實，只有較少量的研究被報導。

 

表四 AIH 替代性治療藥物的選擇

	傳統療法		替代性經驗療法
	1st choice	2nd choice	3rd choice	4th choice
治療失效 (treatment failure)	prednisone (30 mg/d) 和azathioprine (150 mg/d) prednisone 單獨使用 (60 mg/d)	prednisone (30 mg/d) 加上mercaptopurine (1.5 mg/kg/d)	cyclosporine (5-6 mg/kg/d) 或 prednisone (30 mg/d) 加上 mycophenolate mofetil (2 g/d)	tacrolimus (4 mg twice daily)
藥物毒性 (drug toxicity)	azathioprine (2 mg/kg/d) if prednisone intolerant	prednisone (20 mg/d) if azathioprine intolerant	budesonide (3 mg twice daily)	UDCA (13–15 mg/kg/d)
療效不佳 (incomplete response)	prednisone (≤10 mg/d)	azathioprine (2 mg/kg/d)	budesonide (3 mg twice daily)	UDCA (13-15 mg/kg/d)
病情復發(relapse)	azathioprine (2 mg/kg/d)	prednisone 使用劑量調降至 (≤10 mg/d)	mycophenolate mofetil (2 g/d)	cyclosporine (5-6 mg/kg/d)

UDCA: ursodeoxycholic acid

 

（一）Budesonide

它是一種合成之固醇類藥物，其在肝臟代謝具較高的首渡效應 (first-pass effect)，係指藥物給予後在到達作用標的器官前，於肝臟首次被代謝的程度。基於此項特性，理論上應較傳統之固醇類藥物所產生的全身性副作用是有限的。其作用像是一種抗發炎與免疫抑制的藥物，從各個臨床試驗的結果顯示證實 budesonide 對於不具肝硬化的 AIH 患者是一種有效與安全的治療選擇5。

（二）Cyclosporine

Cyclosporine 每天給予5-6 mg/kg，對於先前已進行傳統藥物治療失效或耐受性不佳的患者，像是一種緊急救援治療 (salvage therapy)，它主要是能夠連接到 cyclophilin 抑制 calcineurin 磷酸化酶的活性，這個過程造成 IL-2 的轉錄及依賴此細胞激素活化的反應皆受到阻礙。

（三）Tacrolimus

它主要的作用模式為抑制 IL-2 接受體的訊息傳遞，而影響細胞週期的進行及細胞毒殺T淋巴球的趨動。使用劑量為4 mg每天二次，對於順從性不佳的病人，是一經驗療法但它較昂貴且具高度的毒性。

（四）Mycophenolate mofetil

Mycophenolate mofetil 能抑制 inosine 單磷酸脫氫酶，使得 inosine monophosphate 轉變成 xanthosine monophosphate 過程被阻礙，進而導致 quanine nucleotide 用盡，DNA 的合成因此降低。其選擇性的作用在淋巴球的活化，能顯著地降低T及B淋巴球的增生。

（五）Cyclophosphamide

有報導指出每天給予 cyclophosphamide 1-5 mg/kg/d 合併類固醇藥物使用對 AIH 病患會使病情獲得緩和⁵，然而它所具有血液系統方面的嚴重副作用，因此使用上需要再考慮。

（六）Ursodeoxycholic acid (UDCA)

UDCA 是為親水性的膽酸，一般認為具免疫調節的能力，推測能改變 HLA class 1 抗原在細胞表面的表現及抑制 Ig 的產生。

柒、結論

AIH 對單獨使用 steroid 或是併用 azathioprine 給予治療時，會有很好的反應效果。大部份病患經治療後會達到持續疾病緩解的狀態，然而有些病患需要低劑量的藥物常規服用。並非所有的病患都需要治療，當組織切片顯示病患具有肝硬化現象時，藥物治療是需要的。有些患者選擇內科治療處置後，若有肝臟代償不全或是對起初治療方式失效而導致猛爆性肝炎時，肝臟移植是最後的考慮治療方式。當病患診斷確認後，應鼓勵病患積極接受治療，可減少肝硬化的機率或是使病程進展減緩，以及在使用藥物治療期間，身為醫事人員的我們應該提供病人正確的用藥知識，解說明確的效益及可能發生的副作用，以及早防範且增加治療順從性，達到更好的預後延長存活期與生活品質。

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The Pharmacotherapy for Autoimmune Hepatitis

Chao-Hui Hung¹, Yi-Li Chen², Zon-Min Lee¹
Department of Pharmacy¹
Department of Nursing Chang Gung Memorial Hospital-Kaohsiung Medical Center²

Abstract

Autoimmune hepatitis (AIH) is an idiopathic hepatitis characterized by inflammation of the liver, presence of auto-antibodies, and evidence of increased gamma globulins in the serum. This disease is seen in all ethnic groups and at all ages. Although medical science has made significant advances in the treatment of many chronic liver diseases, our treatment of AIH is essentially unchanged over the last 50 years. AIH is generally responsive to immunosuppressive treatment and it was the first chronic liver disease in which medical therapy improved survival. The ultimate treatment approach upon drug treatment failure is liver transplantation.