摘要
慢性骨髓性白血病是一種骨髓增生性疾病，患者體內的白血球會出現不正常的增生現象，90%以上之病人有費城染色體存在。未治療之平均存活時間為3-5年。病程可分為三個階段：1.慢性期2.加速期3.急性期。在慢性期可以容易的以藥物控制，主要目標為控制症狀及併發症並延緩進入加速期及急性期。治療方式有細胞毒藥物治療、酪胺酸激酶抑制劑治療及同種異體的造血細胞移植等。雖然唯一能治癒之治療是同種異體的造血細胞移植，然而藥物治療仍是多數病人的選擇。本文論述慢性骨髓性白血病之病因、發生率、臨床病程及藥物治療。
關鍵字： 慢性骨髓性白血病、費城染色體、酪胺酸激酶抑制劑、chronic myeloid leukemia、Philadelphia chromosome、tyrosine kinase inhibitor
壹、前言
慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia; CML) 是一種骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorder)，患者體內的白血球會出現不正常的增生現象1。臨床症狀表現為疲倦、發燒、食慾降低及體重減輕等。然而30~40%的病人並無明顯症狀，常於進行血球分析或理學檢查時發現白血球上升或脾臟腫大才得知，大約50~70%的病人白血球數目大於100,000/mm3。
貳、病因學
CML之染色體標誌為費城染色體 (Philadelphia chromosome)2,3，有90%的 CML 病人呈現此費城染色體，有大於95%的患者可以利用 PCR 的方式找到 BCR-ABL 基因。費城染色體即是第9對以及第22對染色體轉位，t (9:22)。這種染色體轉位會造成原來位在第9對染色體的 Abelson (ABL) proto-oncogene 接到第22對染色體的 breakpoint cluster region (BCR) 基因上，形成 BCR-ABL 嵌合基因。正常的 ABL 基因在轉錄轉譯後產生的酪胺酸激酶 (tyrosine kinase; TK) 會受到嚴密的調控；然而費城染色體形成的 BCR-ABL fusion 基因則失去正常的調控機轉，造成 TK 過度表現的情形。
參、發生率
CML的發生率是每年每十萬人約有1.3人得病。佔成年人白血病20%之多。容易在中老年人產生，但在年輕人也可能發生。一般認為 CML 和遺傳、放射線或化學物質，例如枯葉劑、有毒天然氣、抗癌劑有關。日本的廣島、長崎發現慢性骨髓白血病患者於核爆後有增加的現象4。
肆、臨床病程
CML 的病程可分為三階段 (表一)：1.慢性期 (chronic phase)；2.加速期 (accelerated phase)；3.急性期 (blast phase)。85%的病人被診斷出時是處於慢性期。慢性期的骨髓與末梢血球抹片所見之不成熟之芽細胞少於10%，其時間可能延續幾個月至幾年。由於無症狀或症狀輕微，慢性期的病人可能都未被診斷直到進展到下一期。在最初之2年，由慢性期進入加速期之年轉變率約5~10%，2年之後年轉變率則約20%。加速期可見到白血球數目更為增多、貧血、脾臟腫大、發燒及骨頭疼痛。此期儘管給予治療仍可見白血球數目和不成熟之芽細胞持續增多，維持的時間約3-6個月。急性期之骨髓與末梢血球抹片所見之不成熟之芽細胞多於20%，在此期需分析細胞染色體才能與急性骨髓白血病 (acute myeloid leukemia; AML) 區分。急性期病人通常會有骨頭疼痛、貧血更惡化、感染及出血併發症。
表一 國際衛生組織 (WHO) 對加速期和急性期之定義
加速期 (accelerated phase) |
1.血液及骨髓中之芽細胞 (blast) 約佔10~19%，嗜鹼性球(basophils) 大於20% 2.與治療無關的血小板數量小於100,000/mm3 3.對治療無反應的血小板數量大於1,000,000/mm3 4.無法控制的脾臟腫大、白血球數增加 |
急性期 (blast phase) |
1.血液中有20%以上或者骨髓中有30%以上的芽細胞 2.骨髓生檢時可見到大量成簇的芽細胞 3.骨髓外組織有芽細胞浸潤 |
伍、治療
CML之治療方式會依病程、病人之年齡和是否有適當之捐贈者等而定。CML 對治療之反應程度有三 (表二)：(1) 達到血液學的緩解；白血球、血小板數目，(2) 達到細胞基因學上緩解；反應依骨髓中存有費城染色體之中期細胞之含量而定，(3) 達到分子生物學上緩解；依 PCR 定量。治療方式有細胞毒藥物治療、TK 抑制劑治療及同種異體的造血細胞移植 (allogenic hematopoietic cell transplantation) 等5,6，而唯一能治癒CML 之治療是同種異體的造血細胞移植。但在急性期進行移植之大於5年之無疾病存活率 (disease free survival rate; DFS rate) 只有10~20%；而在慢性期進行移植之5年之無疾病存活率可有50~60%之多。當診斷出 CML 且處於慢性期之年輕人於一年內進行移植者有最高無疾病存活率。但大部份之新診斷病人可能因年紀或沒有適當之捐贈者，必須以移植之外的治療方式。此時之治療目標為延長生命、預防疾病之進展及達到完全的血液學的或細胞基因學上緩解7。
表二 CML 對治療之反應定義
完全的血液學上的反應 (complete hematologic response) |
血小板數目小於450000/mm3 |
白血球數目小於10000/mm3 |
分化白血球：無未成熟之顆粒性血球及<5%的basophils |
無脾臟腫大 |
細胞基因學上反應 (cytogenetic response) |
無反應 (none)： Ph+ cells > 95% |
極微的 (minimal)：Ph+ cells 66-95% |
少的 (minor)：Ph+ cells 36-65% |
部分的 (partial)：Ph+ cells 1-35% |
完全的 (complete)：Ph+ cells 0% |
分子學上的反應 (molecular response) |
完全的：BCR-ABL之轉錄 (transcription) 無法偵測到且定量 |
主要的：BCR-ABL之轉錄程度至少減少3個對數 (log) 量 |
備註：Ph+ cells：Philadelphia (Ph) chromosome-positive cells |
在藥物治療方面，傳統較常用的第一線治療包括 hydroxyurea、busulfan 以及 α-interferon。Hydroxyurea 的優點是可以口服、價格較便宜、可以達到約50-80%血液學的緩解，但是沒有辦法達到細胞基因學上緩解，對存活也沒有幫助8。臨床顯示 α-interferon 治療效果比 hydroxyurea 佳。使用α-interferon 大約70-80%的病患可達血液學的緩解，約15%的病人可達到細胞基因學上反應，存活率也延長至6-8年左右8。但只對慢性期才有細胞基因學的反應，且需要注射方式給藥很不方便，價格也昂貴。90年代，以α-interferon 合併 hydroxyurea 或 Ara-C 為 CML 的標準療法。
自60年代費城染色體被發現與 CML 有關，研究以控制此病變的致癌基因為目標。1996年 Druker 等人發現TK抑制劑可以有效地抑制費城染色體 bcr-Abl 融合基因。這個TK抑制劑即為 STI571，STI571 的作用機轉在於佔據 Bcr-Abl TK 上 ATP 的結合位置，使 Bcr-Abl 無法催化磷酸化反應，導致 Bcr-Abl 的功能喪失，因此抑制癌細胞的增生，且較傳統療法佳9。目前用於治療慢性骨髓性白血病的TK抑制劑有 imatinib、nilotinib、dasatinib。
陸、藥物各論
一、抗腫瘤藥物
（一）Hydroxyurea
屬抗代謝劑 (antimetabolites)，作用於細胞有絲分裂之S期，其抑制核醣核甘酸還原酶 (ribonucleotide reductase)，此酵素是合成 DNA 所必須，故抑制 DNA 的合成，導致細胞死亡。CML 病人採用持續療法，每公斤體重20-30 mg，一天一次，劑量須以病人實際體重或理想體重選較小體重者計算，治療期間至少延續六個星期。治療過程亦須反覆監測血球值，當白血球數少於2500/mm3或血小板數少於100,000/mm3時應停藥3天，再監測血球數，待血球值回復正常時再繼續使用。
（二）Cytarabine (Cylocide, Ara-C)
屬抗代謝劑，會造成 DNA 的傷害，達到細胞毒殺作用。口服後只有20%劑量於胃腸道吸收，所以口服無效；Ara-C 通常以靜脈輸注給藥，此外亦可以皮下注射或椎管內給藥。引導給藥劑量為靜脈注射 100-200 mg/m2/天，給予5~10天，維持劑量為 70-200 mg/m2/天，每個月給予2~5天。
（三）Busulfan
烷基化藥物 (alkylating agent) 和 DNA 產生鍵結，產生細胞毒性。治療之引導劑量為口服4-8 mg/天 (可高至12 mg/天)，維持劑量為1-4 mg/天至2 mg/星期，以維持白血球數10,000-20,000/mm3。使用大劑量的 busulfan 可能會引發癲癇的產生，因此在頭部有創傷，之前有癲癇病史及同時使用可能引發癲癇的藥物的病人要給予預防性的抗癲癇藥物。
（四）α-Interferon
用於18歲以上的患者，以皮下或肌肉注射8-12週。建議用法為第1-3天，每天300萬IU；第4-6天，每天600萬 IU；第7-84天，每天900萬IU。至少使用8 (或12) 週，再評估是否繼續使用，或各項血液檢查數據未改善的病人是否要停用。對本藥有反應者，應一直用到各項血液學上的數值恢復正常、病情緩解為止。雖然治療期不應超過18個月，所有血液學上反應良好的患者，應繼續以每天900萬 IU 的劑量治療，或至少應每週3次，每次900萬 IU，以利儘快達到緩解效果。
二、酪胺酸激酶抑制劑
TK抑制劑治療之起始藥物應選擇 imatinib10。當對 imatinib 產生抗性時，再改以dasatinib、nilotinib。
（一）Imatinib (Glivec)
建議每天使用400 mg；急性轉化期 (blast crisis) 或加速期的患者，建議每天使用600 mg。此藥每天口服一次，可配合一大杯水於餐中服用，無法吞服膠囊之病人 (例如：兒童)，可將其內容物以水或蘋果汁稀釋服用。由於動物試驗顯示具有生殖毒性，並且無法確認其對人類胚胎可能造成的危險。故懷孕婦女在打開膠囊時必需非常小心，並且避免眼睛或吸入性的接觸。當疾病惡化、治療時間已三個月仍無法得到滿意的血液學反應、或者失去先前曾達到的血液學反應，且沒有嚴重藥物副作用發生與白血病無關的嚴重性嗜中性白血球減少症或血小板減少症的情況，則劑量可考慮由400 mg增至600 mg，而於加速期或急性轉化期的患者，劑量可由600 mg增至最大劑量800 mg (每次400 mg，每天2次)。
（二）Dasatinib (Sprycel)
初始治療，建議使用100 mg，一天一次，可提高到140 mg。急性轉化期或加速期的患者，建議使用70 mg一天2次，可提高到100 mg一天2次。可與食物併服，但需整粒吞服。服用制酸劑須與藥物間隔2個小時。
（三）Nilotinib (Tasigna)
口服400毫克每日2次。此劑量已是本藥品最大劑量，增加劑量不會增加藥效，如果療效不彰應換藥治療。Nilotinib 應每天使用2次，2次使用的間隔約12小時，而且不應與食物一同服用。膠囊應整顆和水吞服。服藥前至少兩小時與服藥後至少一小時內皆不得進食。
若臨床上明顯出現中或重度的非血液學毒性，應中斷藥物劑量，並可在毒性緩解時恢復至每日一次 400 毫克。若臨床上許可，應可考慮將劑量再次增加至每天2次，每次400毫克。應避免同時使用 CYP3A4 抑制劑 (如ketoconazole、itraconazole、voriconazole、clarithromycin、telithromycin、indinavir、ritonavir)。葡萄柚可能會增加 nilotinib 的血清濃度，也應避免使用。若必須使用上述藥物治療，建議先中止 nilotinib 的治療。若患者必須同時使用 CYP3A4 抑制劑，依據藥動學試驗，預期每天一次 400 毫克 (減低至原始每日劑量的1/2) 可將 nilotinib 曲線下面積調整至未使用抑制劑時觀察到的曲線下面積。但目前並無任何使用 CYP3A4 抑制劑之患者調整劑量的臨床資料。
柒、結論
唯一能治癒 CML 之治療方法是同種異體的造血細胞移植。然而必需考量新診斷病人可能因年紀過大或沒有適當之捐贈者，所以必須以其它治療方式。TK 抑制劑在目前臨床使用上，除了可達到血液學之緩解，也可達到改變細胞基因學上異常的療效，提供病人較佳之選擇。除了研發新的 TK 抑制劑外，也探討併用之效益；其它如 farnesyl transferase 抑制劑、decitabine、antisense oligonucleotides 亦都在研究進行中，我們期待有更有效之治療藥物能被發掘使用。
參考資料：
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3. Sawyers C. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 1999; 340: 1330-40.
4. Lange R, Moloney W, Yamawaki T. Leukemia in atomic bomb survivors. I. General observations. Blood 1954; 9: 574.
5. Mauro M, Druker B. STI571: targeting BCR-ABL as therapy for CML. Oncologist, 2001; 6: 233-8.
6. Biggs J, Szer J, Crilley P, et al: Treatment of chronic myeloid leukemia with allogeneic bone marrow transplantation after preparation with BuCy2. Blood, 1992; 80: 1352-7.
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8. Garcia-Manero G, Faderl S, O'Brien S, et al: Chronic myelogenous leukemia: a review and update of therapeutic stragies. Cancer 2003; 98: 437.
9. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA. et a: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994-1004.
10. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al: Five year follow-upof patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-17.
Chronic Myelogenous Leukemia
Yu-Mei Chen1, Chien-Ying Li2, Min-Ling Tsai2
Chung Shan Medical University Hospital Department of Pharmacy1
Chung Shan Medical University Department of Pharmacology2
Abstract
Chronic myelogenous leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder. Philadelphia chromosome can be found in 90% patients. CML has a triphasic clinical course: chronic phase, accelerated phase and blast crisis. In chronic phase, it is easy control with medicines. To control symptoms and complications is the major target. CML treatments include cytotoxic agents, Tyrosine kinase inhibitors and allogenic hematopoietic cell transplantation. Although transplantation is the only way to cure CML, most patients choose medical care. This article reviewed cause, pathology, clinical course and medical treatments.
