目前已有許多藥品被證實可能導致心電圖 QT 波延長，如抗心律不整藥品 (amiodarone、sotalol)、巨環類抗生素 (erythromycin、clarithromycin) 或抗精神藥物 (thioridazine、haloperidol) 等，嚴重的 QT 波延長則會增加 torsade de pointes 的發生¹。Moxifloxacin 被報導會延長 QT 波段²，少數案例顯示可能導致 torsade de pointes^3-6。有機磷中毒所引發的心臟毒性可能造成心跳過慢或過快、房室阻斷的情形；少見有嚴重的QT 波延長或甚至 torsade de pointes。本案例描述有機磷中毒的男性病患，入院時心電圖即有 QT 波延長，疑似因 moxifloxacin 的使用造成心室頻脈與 torsade de pointes，停止 moxifloxacin 以及給予多次電極後，仍有心室頻脈的情形，經由暫時性心臟節律器的使用才緩解心律不整。

貳、案例介紹

63歲男性為長期洗腎的病患，有高血壓病史，於7月3日傍晚自行購買農藥“福瑞松”(喝入兩杯量)，於18時42分左右家人發現後立即將他送入急診，病患意識清楚並且否認有液體分泌過多的情形，雙眼瞳孔3.5(+)/3.5(+)，四肢肌力皆為4分，醫師給予解毒劑 pralidoxime 1 g 靜脈注射且進行胃部灌洗，並安排心電圖與肺部X光檢查後轉至加護病房。心電圖顯示有 QT 波延長的現象 (Q-T interval=0.48s,Q-Tc=0.52s)，而肺部X光檢查疑似有吸入性肺炎，醫囑除了痰液細菌培養外，於23時27分開始使用經驗性抗生素 moxifloxacin 400 mg 與 pralidoxime 每小時 40 mg 靜脈注射 (如表一)。

 

表一 病患常規用藥一覽表

7/03

7/04

7/05

7/06

7/07

7/08

7/09

7/10

7/11

7/12

7/13

7/14

7/15

7/16

7/17

7/18

7/19

7/20

Moxifloxacin 400 mg IV stat

Pralidoxime 1 g IV (7/03), then 40 mg/hr (7/04)

Atropine 1 mg q8h (7/4) 0.48 mg/hr (7/5-6)

Cefpirome 2 g IV hs

Folic acid 5 mg PO qd

Vit B complex 1 cap PO qd

CaCO3 500 mg PO tid

Bisacodyl 10 mg PO hs

Dompedon 10 mg PO tid

Mosapride 5 mg PO tid

Alprazolam 0.25 mg PO tid

Amlodipine 5 mg PO qd

Metoclopramide 10 mg IV q12h

Hydrocortisone 50 mg IV q8h

Metronidazole 500 mg IV q8h

Pantoprazole 40 mg IV q12h

 

入院時血鉀偏低 (表二)，但生命徵象穩定 (脈搏約為80-100 次/分鐘；呼吸約為18-30次/分鍾，血壓約維持 170~180/60~90 mmHg，腸音蠕動約6~8 次/分鐘)。但病患於7月4日早上6時22分出現心跳與呼吸停止 (意識E1V1M1，4.0(+)/5.0(-)，四肢肌力皆為1分)，緊急心臟按摩並立即置入氣管內管，多次給予 adrenaline、atropine 及電擊後，病患逐漸恢復生命徵象與意識狀態 (意識E4VEM6)；病患又因心室頻脈，再次給予心臟按摩與電擊，隨後於9時45分心電圖出現多次 torsade de pointes，由於無法鑑別 moxifloxacin 或有機磷中毒造成心電圖異常，醫囑除將抗生素 moxifloxacin 改為 cefpirome 外，並給予 lidocaine、MgSO4、電擊與心臟按摩。

 

表二 檢驗數值

項目名稱 (參考值)	7/03	7/04	7/05	7/06	7/07	7/08	7/09	7/10	7/11	7/12	7/13	7/14	7/15	7/16	7/17	7/18	7/19
WBC (3.4-9.1 103/μL)	11.8	36.2	15.4	15.4		17.6				21.2			18.0		23.4		24.6
Platelet (150-400 103/μL)	337	399	272	255						215			212		344		220
Band(0-3 %)	0	0.5		0		0				0			0		0.5		0.5
Hb (13.5-17.5 g/dL)	7.0	7.3	5.8	9.1						7.3			8.1		10.7	9.8	9.9
CRP (mg/L)						143							161				43.7
Ca (8.4-10.2 mg/dL)		10.7
P (2.3-4.7 mg/dL)		4.6
Mg (1.9-2.5 mg/L)			2.0
Na (135-148 mEq/L)	132.4	136.4	137.0	136.4						135.5					136.6		131.1
K (3.5-5.0 mEq/L)	2.74	3.13	3.45	3.93						3.94			4.88		4.93		4.55
GOT (10-50 IU/L)	15
GPT (10-50 IU/L)	11
Cholinesterase (4659-14443 IU/L)		3650		3224
CK-Total (35-232 IU/L)		61		50
CK-MB (<3.6 ng/mL)		2.0		1.7
Troponin-I (<0.05 ng/mL)		0.06		0.44

 

病患約經14次電擊與心臟按摩後，心電圖於15時44分與23時53分仍出現頻繁心律不整的情形 (分別為一級房室阻斷與右束支傳導不完全阻斷)，7月5日經由家屬同意並裝置體外心臟節律器後，心律不整情形改善。住院期間並無明顯液體分泌異常，於7月16日移除心臟節律器後不再出現心律不整，並於7月20日轉出一般病房。

參、討論

一、有機磷導致心臟毒性

有機磷導致的心臟毒性依其作用於 nicotinic 或 muscarinic receptor 的程度，可能引起心跳徐緩或心跳加速。Ludomirsky 提出三種可能引起心臟毒性的病理機制：初期為交感興奮可能引起心跳快速，中期可能因副交感作用過度出現心跳徐緩；後其則可能因心臟不穩定反應，包括 QT prolong、polymorphic ventricular tachycardia 甚至心跳停止⁷。研究指出，有機磷對於心臟的毒性與藥物中毒的程度相關，與血液中的 cholinesterase 活性則無直接關聯。

Acetylcholine 與接受體結合後會促進鈣離子流入細胞內，引發過度的去極反應，由動物模式發現被釋出的 acetylcholine 會連續作用於迷走神經，導致心肌受損，交感興奮下所釋放出的 norepinephrine 被發現亦會造成心肌壞死；另外，藉由給予 acetylcholine 除了引發血管收縮外，低血氧下產生自由基亦會加重急性心肌缺血的發生。

有機磷對心臟的毒性可能在藥品涉入後的數小時至數天後發生⁷，目前文獻顯示，有機磷中毒的病患多數會發生 QT 波延長的現象，但少有 torsade de pointes 的情形(表三)^8-13。

 

表三 農藥中毒造成心臟毒性的文獻案例

作者	國家	案例數	農藥類型 (人數)	心電圖變化 (人數)	其他臨床表徵(人數)
Anand. S, 2009	India	36	Carbamate or organophosphate (14) (僅兩例確為 phorate* ,1例死亡)	Bradycardia (4/36)、Tachycardia (26/36)、QTc prolong (7/36)、Torsade de pointes (0/36)、ST-T change (7/36)	縮瞳 (36/36)、嘔吐 (33/36)、發汗 (24/36)、唾腺分泌(32/36)、稀水便 (10/36)、尿失禁 (12/36)、低血壓 (9/36)、高血壓 (6/36)、癲癇(7/36)
Karki. P, 2004	Singapore	37	Carbamate or organophosphate (33); 主要為methyl- parathion (23/37)	Bradycardia (7/37)、Tachycardia (15/37)、QTc prolong (14/37) Torsade de pointes (1/37) ST-T change (11/37)	高血壓 (5/37)、低血壓 (4/37)
Wang. M. H,1998	Taiwan	1	Parathion	Sinus tachycardia QTc prolong、Torsade de pointes	呼吸衰竭
Saadeh. A. M, 1997	Arabia	46	Carbamate (32) or organophosphate (12)	Bradycardia (13/46)、Tachycardia (16/46)、 QTc prolong (31/46) Torsade de pointes (0/46) ST-T change (19/46)	高血壓 (10/46)、低血壓 (8/46)
Sungur. M, 2001	Turkey	47	Organophosphate (47)	Bradycardia (11 /47)、Tachycardia (12/47)、 Cardiac arrest (4/47)	縮瞳 (37/47)、意識低下 (36/47)、唾腺過度分泌 (31/47)、躁動 (26/47)、噁心 (12/47)、嘔吐 (9/47)、下瀉 (5/47)
Yurumez.Y,2009	Turkey	85	Organophosphate (自攝入30分鐘~22小時)	Bradycardia (1/85)、Tachycardia (28 /85)、QTc prolong (47/85)，平均QT=0.435±0.052s (12/85有QT> 0.50s，1/85有1級 heart block) Torsade de pointes (0/85)、 ST-T change ( 15 /85)	高血壓 (3/85)、低血壓 (2/85)；所有心電圖不正常 (65/85)的病患EKG最後都回到正常值

*: highly toxic organophosphate

 

二、Moxifloxacin 導致心臟毒性

藥品造成 QT 波延長的原因，目前認為與抑制 voltage-gated potassium channels 有關 (主要為IKr)，由於鉀離子無法自心肌細胞移行，造成心肌細胞延遲再極化 (repolarization)。各 fluoroquinolone 藥品造成心臟毒性的機率不同，此差異與 fluoroquinolone 結構上第五位的元素相關 (如圖一)，如 grepafloxacin 因造成嚴重 QT 波延長而導致 torsade de pointes、sparfloxacin 則在低劑量及可能造成 QT 波延長而引起嚴重的心律不整；另外，Herg (ether-a-go-go-related gene) 與 IKr 的表現相關，相較於 moxifloxacin、gatifloxacin，ofloxacin、ciprofloxacin 與 levofloxacin 抑制 hERG 的程度較少¹⁴。

 

 

Falagas 等人發現，moxifloxacin 在健康受試者造成較嚴重的 QT 波延長²，但根據美國藥品上市後的報告指出，發生 torsade de pointes 的機率在每千萬個處方 ciprofloxacin、levofloxacin、gatifloxacin 中分別為0.3、5.4與27，moxifloxaicn 則無相關案例¹⁵；文獻案例中，發現 moxifloxacin 在正常劑量給予每天 400 mg 使用後數小時至數天可能造成 torsade de pointes，而本案例病患經由給予 400 mg moxifloxacin 約10小時即出現 torsade de pointes，依照目前資料以及當時有限的通報機制顯示，moxifloxacin 可能會增加造成 torsade de pointes 的機率 (表四)^3-6。

 

表四 Moxifloxacin 造成 torsade de pointes的 文獻案例

作者	國家	案例	過去病史	給藥前心電圖與電解質情形	給藥後心電圖與電解質情形	心電圖異常時間 (給藥後)	處置	結果
Aaref Badshah, 2009	African American	71歲 男性	HTN, LV dysfunction	Sinus rhythm (Q-T interval=0.434s); 正常血鉀、血鎂、甲狀腺功能	Frequent premature ventricular complex、VT (Q-T interval=0.565s)、 TdP	24小時內	停藥， 無處置	心電圖回復正常
Kristan M Dale,2007	American	87歲 女性	DM,LVdysfunction, Af, angina, SSS (pacemaker used), hypothyroidism, hyperlipidemia	Af, BBB (Q-T interval= 0.458s)	QT prolong (0.55s), PVT, TdP	2小時	停藥， 胸前重擊	Af
Timucin Altin, 2007	Turkey	87歲 女性	HTN, CRF, dementia	Sinus rhythm after pace maker (Q-T interval= 0.66s then Q-T interal= 0.40s), then turn off pacemaker 生化檢查值正常	QT prolong (Q-T interval=0.65s), TdP 生化檢查值正常	第四天	停藥， pacemaker	心電圖回復正常
Saadia Sherazi, 2008	American	74歲 男性	CAD, CHF, HTN	Unremarkable (Q-T interal=0.461s) 正常血鉀、血鎂	QT prolong (Q-T interval=0.618s), TdP, VF	第二天	停藥， 無處置	QT prolong (Q-T interval =0.492s)

VT: ventricular tachycardia SSS:sick-sinus syndrome BBB:bundle branch block PVT:polymorphic ventricular tachcardia TdP:torsade de pointes

CRF:chronic renal failure CAD:coronary artery disease CHF:congestive heart failure VF:ventricular fibrillation

 

三、其他導致心臟毒性的危險因子

研究發現，病患若使用可能導致 QT 波延長的藥品，除非合併其他危險因子，否則大多數不會發生 torsade de pointes 致命性的危險¹。但若有結構性心臟疾病病史者 (如心肌梗塞、心衰竭、瓣膜性心臟病或心臟肥大者)、電解質不平衡 (特別是低血鉀、低血鎂或低血鈣)、藥物交互作用 (合併藥物減少導致 QT 波延長藥品的代謝)、藥物劑量過高等可能會增加 QT 波延長的機率；另外，在既知有 QT 波延長的病患投與可能會加重 QT 波延長時，都可能增加病患發生 Torsade de pointes 的危險。

肆、結論

Moxifloxacin 由於對 Streptococcus pneumoniae 的治療效果良好，並且有良好的肺泡穿透性，因此常被當成第一線社區型肺炎感染用藥。雖然目前尚無證據顯示，病患使用 moxifloxacin 會直接導致 torsade de pointes 的發生，而文獻所報導的案例中皆併存其他可能加重心律不整的因素。相同的，本案例中病患無法排除有機磷、腎衰竭等因素，以 naranjo scale 評估藥物造成不良反應的相關性總分為3分，屬於可能 (如表五)，因此無法排除 moxifloxacin 在 QT 波延長的病患造成 torsade de pointes 的可能。藉由此案例及回溯文獻結果顯示，對於併存有心律不整危險因子的病患，最好避免使用 moxifloxacin 為經驗性抗生素，以減少發生嚴重心臟毒性的機率。

 

表五 Naranjo scale 評估量表

	評估問題	是	否	不知	得分
1	以前曾否有確定之研究報告有關此種不良反應？	+1	0	0	+1
2	此不良反應是否發生於服藥之後？	+2	-1	0	+2
3	停藥或服用懷疑藥物之解藥，不良反應是否減輕？	+1	0	0	+1
4	停藥一段時間再重新服用，是否造成類似的不良反應？	+2	-1	0	0
5	除疑似藥物外，是否有其他原因可以引起同樣之不良反應？	-1	+2	0	-1
6	當給予安慰劑時，此項不良反應是否也會再發生？	-1	+1	0	0
7	此種藥物之血中濃度是否達到中毒劑量？	+1	0	0	0
8	藥物劑量與不良反應程度是否成正比？	+1	0	0	0
9	病人過去對同樣或類似藥物是否也產生同樣的不良反應？	+1	0	0	0
10	此項不良反應是否客觀證據？	+1	0	0	0

結果：□確定 (≥ 9分) □可能性高 (5-8分) ■可能 (1-4分) □存疑(≤ 0分)

 

參考資料：

1. Gupta A, Lawrence AT, Krishnan K, Kavinsky CJ, Trohman RG: Current concepts in the mechanisms and management of drug-induced QT prolongation and torsade de pointes. Am Heart J 2007;153(6): 891-899.

2. Falagas ME, Rafailidis PI, Rosmarakis ES: Arrhythmias associated with fluoroquinolone therapy. Int J Antimicrob Agents 2007; 29(4): 374-379.

3. Sherazi S, DiSalle M, Daubert JP, Shah AH: Moxifloxacin-induced torsades de pointes. Cardiol J 2008; 15(1): 71-73.

4. Dale KM, Lertsburapa K, Kluger J, White CM: Moxifloxacin and torsade de pointes. Ann Pharmacother 2007; 41(2): 336-340.

5. Badshah A, Janjua M, Younas F, Halabi AR, Cotant JF: Moxifloxacin-induced QT prolongation and torsades: an uncommon effect of a common drug. Am J Med Sci 2009; 338(2): 164-166.

6. Altin T, Ozcan O, Turhan S, et al: Torsade de pointes associated with moxifloxacin: a rare but potentially fatal adverse event. Can J Cardiol 2007; 23(11): 907-908.

7. Ludomirsky A, Klein HO, Sarelli P, et al: Q-T prolongation and polymorphous ("torsade de pointes") ventricular arrhythmias associated with organophosphorus insecticide poisoning. Am J Cardiol 1982; 49(7): 1654-1658.

8. Yurumez Y, Yavuz Y, Saglam H, et al: Electrocardiographic findings of acute organophosphate poisoning. J Emerg Med 2009; 36(1): 39-42.

9. Wang MH, Tseng CD, Bair SY: Q-T interval prolongation and pleomorphic ventricular tachyarrhythmia ('Torsade de pointes') in organophosphate poisoning: report of a case. Hum Exp Toxicol 1998; 17(10): 587-590.

10. Sungur M, Guven M: Intensive care management of organophosphate insecticide poisoning. Crit Care 2001; 5(4): 211-215.

11. Saadeh AM, Farsakh NA, al-Ali MK: Cardiac manifestations of acute carbamate and organophosphate poisoning. Heart 1997; 77(5): 461-464.

12. Karki P, Ansari JA, Bhandary S, Koirala S: Cardiac and electrocardiographical manifestations of acute organophosphate poisoning. Singapore Med J 2004; 45(8): 385-389.

13. Anand S, Singh S, Nahar Saikia U, Bhalla A, Paul Sharma Y, Singh D: Cardiac abnormalities in acute organophosphate poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2009; 47(3): 230-235.

14. Bischoff U, Schmidt C, Netzer R, Pongs O: Effects of fluoroquinolones on HERG currents. Eur J Pharmacol 2000; 406(3): 341-343.

15. Frothingham R: Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin. Pharmacotherapy 2001; 21(12): 1468-1472.

 

 

A Case of Suspected Moxifloxacin Associated Torsade De Pointes

Shu-Chen Yang, Agnes L. F. ChanDepartment of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center, Tainan, Taiwan

Abstract

Causes of torsade de pointes include electrolyte disorders, structural heart disease or drugs.We report a man with end stage of renal disease admitted for organophosphate poison. Electrocardiogram initially revealed QT interval prolongation but led to torsade de pointes secondary to moxifloxacin. In patients with underlying risk factors for a prolonged QT interval, the use of drug like moxifloxacin that can lengthen the interval further and trigger episodes of torsade de pointes should be avoid.