藥學雜誌電子報106期
107
Vol. 27 No. 2
Jun. 30 2011
中華民國一○○年六月三十日出版

Statin 類藥物引起肌肉病變之探討


奇美醫院藥劑部藥師 林秀芬、陳麗芳

摘要

肌肉病變是使用 statin 類藥物常常被忽略的藥物不良反應,嚴重度從肌痛、肌炎到橫紋肌溶解。Statin 類藥物引起肌肉病變的病理機轉目前尚未十分清楚,目前的研究認為,statin 類藥物抑制膽固醇生合成路徑過程中,造成「isoprenoid depletion」是主要的關鍵因素。同時具有高脂溶性與高 HMG-CoA reductase 抑制效力特性的 statin 比較容易誘發肌肉病變的發生;另一方面,statin 血中濃度越高,引起肌肉病變的危險性也相對的增加。肌肉病變發生時,停止可疑 statin 的使用是最安全的處置;若臨床上碰到無法避免使用的情形,基於用藥安全的考量,可以參考2006年N LA 對 statin 類藥物引起肌肉病變的處置建議。為了預防肌肉病變的發生,使用時應從最低有效劑量開始使用,並避免併用會增加 statin 血中濃度的藥物;醫師與藥師應告知使用者有關 statin 引起肌肉病變的相關訊息,以提升用藥安全性。

關鍵字: statin、myopathy、myalgia、myositis、rhabdomyolysis、isoprenoid

壹、前言

肌肉病變 (myopathy) 是使用 statin 類藥物常常被忽略的藥物不良反應,嚴重度從肌痛 (myalgia)、肌炎 (myositis) 到橫紋肌溶解 (rhabdomyolysis),若未及時加以適當的處理,可能導致嚴重併發症的發生,甚至危及生命安全。Statin 類藥物除了是治療高血脂症的主流藥物之外,對於有冠心病危險因子的患者,還可以降低心臟血管事件發生的風險,臨床使用極為頻繁;因此無論是醫療人員或藥物使用者應該對 statin 類藥物產生肌肉病變的相關訊息有所了解,並能在不良反應發生時可以及時的認知與處理,以避免嚴重併發症的發生。

貳、Statin 類藥物引起肌肉病變之探討

一、定義1

依據 ACC/AHA/NHLBI (The American College of Cardiology/American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute) 的定義,肌肉病變泛指與肌肉有關的任何疾病。Statin 類藥物引起的肌肉病變依嚴重度可分為肌痛、肌炎與橫紋肌溶解。不同的協會或組織對肌痛、肌炎與橫紋肌溶解有不同的定義,如表一所述。

 

表一 Statin 類藥物引起肌肉病變的定義1

肌肉病變

(myopathy)

定義

肌痛

(myalgia)

ACC/AHA/NHLBI:

肌肉有痙攣、壓痛、無力或束縛感…等症狀,但未伴隨 CK 檢驗值的升高。

肌炎

(myositis)

ACC/AHA/NHLBI:

肌肉有痙攣、壓痛、無力或束縛感…等症狀,且伴隨 CK 檢驗值的升高。

橫紋肌溶解

(rhabdomyolysis)

ACC/AHA/NHLBI:

肌肉症狀伴隨 CK 檢驗值超過正常值 (< 200 IU/L) 10倍以上,而且 SCr 檢驗值上升,伴隨尿液檢查有異常 (深棕色尿與發現肌球蛋白)。

NLA:

CK檢驗值超過10000 IU/L;或 CK 檢驗值超過正常值 (< 200 IU/L) 10倍以上,伴隨 SCr 檢驗值上升或需要 IV hydration。

U.S. FDA :

CK檢驗值超過10000 IU/L,伴隨器官 (例如腎臟) 功能受損。

ACC/AHA/NHLBI (The American College of Cardiology/American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute);NLA (National Lipid Association);U.S. FDA (U.S. Food and Drug Administration);CK (creatine kinase);SCr (serum creatinine)。

 

Statin 類藥物引起的橫紋肌溶解是最嚴重的肌肉病變,由於環繞在骨骼橫紋肌細胞的肌纖維膜受到傷害,造成肌肉細胞內的物質大量流入血液中,包括:K+、PO4-3、LDH、urate、肌球蛋白 (myoglobulin)、CK…等。其中的肌球蛋白在經過腎臟血流過濾時,會沉澱在腎絲球內造成腎小管阻塞,若未及時作適當的處理,將引起急性腎衰竭。除此之外,橫紋肌溶解還會造成血液容積過低、高血鉀、高尿酸、心肌病變、代謝性酸中毒、呼吸衰竭…等嚴重的併發症。

二、流行病學2,3

在發生機率方面,由於定義的不同,statin 類藥物引起肌肉病變的發生機率很難有一致性的說法,但是不同的 statin 引起肌肉病變的發生機率會有所差異。依據2001 FDA 不良反應通報系統的資料指出,不同的 statin 引起致死性橫紋肌溶解的發生機率,其高低分別為:lovastatin > simvastatin > atorvastatin > pravastatin > cerivastatin,而 fluvastatin 則無引起致死性橫紋肌溶解症的案例通報。

在發生時間方面,statin 類藥物引起的肌肉症狀,平均大約於使用後6.3個月 (1星期~4年) 發生,一般於停藥大約2.3個月 (1星期~4個月) 後得到緩解。另一方面,肌肉症狀的表現在從事運動後有更明顯的感覺。

在發生部位方面,肌肉症狀大部份發生於大腿或小腿部位,但也有少部份的案例是全身性的反應。

三、病理機轉2-5

Statin 類藥物引起肌肉病變的病理機轉目前尚未十分清楚,目前的研究認為,statin 類藥物抑制膽固醇生合成路徑過程中,造成「isoprenoid depletion」是主要的關鍵因素。

如圖一所示,在膽固醇生合成路徑過程中,statin 會抑制 HMA- CoA reductase 的活性而阻斷 HMA- CoA 形成 mevalonate,除了讓膽固醇無法合成外,許多中間產物的形成也相對的受到影響而減少,這些中間產物包括了所謂的「isoprenoids」。有些 isoprenoids 的存在對人體細胞功能的正常運作是不可或缺的,例如:ubiquinone (coenzyme Q10) 可供細胞粒腺體利用,幫助細胞間能量的傳遞與運送;dolichol 有助於維持細胞膜的穩定性;farnesyl-pyrophosphate (farnesyl-PP) 與 geranylgeranyl - pyrophosphate (geranylgeranyl-PP) 可以幫助細胞蛋白質進行 prenylation 而延緩細胞凋亡 (apoptosis)。

對肌肉細胞而言,statin 類藥物所導致的「isoprenoid depletion」,將造成肌肉細胞功能的不穩定,而出現臨床上所發現的肌肉症狀;有些學者認為,farnesyl-PP 與geranylgeranyl-PP 這兩種「isoprenoids」的減少所導致肌肉細胞加速凋亡與橫紋肌溶解有密切的關聯性。

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圖一 膽固醇生合成路徑5

四、危險因子2,3,6-8

Statin 類藥物引起肌肉病變的危險因子包括:(1) Genetic factors。(2) Advanced age。(3) Female gender。(4) Small BMI (body mass index)。(5) Intense physical exercises。(6) Major surgery/trauma。(7) Alcohol abuse。(8) Concomitant consumption of grapefruit juice。(9) Coexisting medical illness hepatic disease, renal disease, diabetes mellitus, hypothyroidism, pre-existing muscle disease。(10) Statin-related factors。

在 statin-related factors 方面,statin 的血中濃度、statin 親脂性 (lipophilicity) 與抑制 HMG-CoA reductase 效力的表現和 statin 類藥物引起肌肉病變的發生率息息相關。

(一)Statin 血中濃度

Statin 血中濃度越高,引起肌肉病變的發生率也相對的增加。影響 statin 血中濃度的因素包括:(1) 藥物劑量:Statin 使用劑量越大,血中濃度越高,越容易導致肌肉病變的發生。(2) 藥物交互作用:某些藥物與 statin 併用後,會造成 statin 血中濃度的增加,其作用機轉大部份與併用藥物增加了 statin 的生體可用率、或抑制 statin 代謝所需酵素的活性有關。3.基因因素:某些基因的表現被認為會抑制 statin 類藥物代謝酵素的作用,具有這些基因表現的個體,比較容易暴露在較高 statin 藥物濃度所導致肌肉病變發生的危險。

(二) Statin 親脂性與抑制 HMG-CoA reductase 效力的表現

表二提供了某些 statin 親脂性與抑制 HMG-CoA reductase 效力的資料,一般而言,同時具有高脂溶性與高 HMG-CoA reductase 抑制效力特性的 statin,引起肌肉病變的發生率也相對比較高。

 

表二 Statin 親脂性與抑制 HMG-CoA reductase 效力表現6

Statins

IC50 for HMG-CoA reductase

Inhibition (nmol/L)

Relative

lipophilicity

Pravastatin

44.1

-0.84

Rosuvastatin

5.4

-0.33

Atorvastatin

8.2

1.14

Fluvastatin

27.6

1.25

Simvastatin

11.2

1.64

Cerivastatin

10.0

1.75

IC50: 降低50% HMG-CoA reductase 活性所需的 statin 濃度。

數值越小,對 HMG-CoA reductase 抑制的效力越高。

Relative lipophilicity:數值越大,親脂性越高。

 

五、處置與治療9

藥物不良反應發生時,停止可疑藥物的使用是最安全的處置原則,運用於 statin 引起肌肉病變的處理也不例外。若臨床上碰到無法避免使用的情形,基於用藥安全的考量,可以參考2006年 NLA 對 statin 類藥物引起肌肉病變的處置建議、

1.肌肉症狀可以耐受,或無肌肉症狀但 CK 檢驗值有上升,且在正常值 (< 200IU/L) 10倍以內:(1) 可以使用原劑量或降低劑量的方式繼續 statin 的治療。(2) 追蹤肌肉症狀與 CK 檢驗值的變化,作為繼續或停止 statin 治療的參考。

2.肌肉症狀無法耐受 (CK檢驗值是否有上升不列入考量):(1) 停止 statin 的治療。(2) 當肌肉症狀消失,可以使用相同或不同的 statin,以原劑量或降低劑量的方式繼續 statin 的治療。(3) 追蹤肌肉症狀是否再次發生,若再次發生,應選擇非 statin 類藥物治療。

3.橫紋肌溶解 (NLA 定義:CK 檢驗值超過10000 IU/L;或 CK 檢驗值超過正常值 (< 200 IU/L) 10倍以上,伴隨 SCr 檢驗值上升或需要 IV hydration):(1) 停止 statin 的治療。(2) 必要時應入院接受積極的治療,以避免急性腎衰竭或全身併發症的發生:(A) 及早補充大量的水份,配合利尿劑的使用,可促進肌球蛋白的排除,減少對腎臟的傷害;給予 bicarbonate 鹼化尿液,減少肌球蛋白形成結晶,以免阻塞腎小管;這些措施可減少急性腎衰竭發生的機會。(B) 矯正電解質不平衡 (例如:低血鈣、高血鉀、低磷酸血症、高尿酸…等) 可以避免全身性併發症的發生。(3) 應謹慎評估繼續 statin 治療的利益與風險。

六、預防方法1,9

由於 statin 的血中濃度越高,發生肌肉病變的機率也相對的增加,因此應從最低有效劑量開始使用,並避免併用會增加 statin 血中濃度的藥物。醫師與藥師應告知使用者有關 statin 引起肌肉病變的相關訊息,以提升用藥安全性。

在 CK 值的檢驗方面,2002年 ACC/AHA/NHLBI 與 2006年 NLA 指出,無肌肉症狀的 statin 使用者是沒有必要進行 CK 值檢驗的;當出現肌肉症狀時,則應依據 2006年 NLA 的處置建議作必要性的 CK 值檢驗與追蹤,以避免發生橫紋肌溶解或嚴重的併發症。

參、結語

了解 statin 類藥物引發肌肉病變發生的危險因子有助於降低此不良反應發生的機會;當不良反應症狀能及時被發現並予以正確的處置,則可以避免併發症的發生。醫師與藥師應告知使用者有關 statin 引起肌肉病變的相關訊息,以提升用藥安全性。

參考資料:

1. Richard C. Pasternak MD, et al: ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation 20 August 2002; 1024-1028.

2. Tisha R. Joy. MD, Robert. A. Hegele. MD: Narrative Review: Statin-Related Myopathy. Annals of Internal Medicine 16 June 2009; 150(12): 858-868.

3. Abdulsalam A Al-Sulaiman MD PhD, FRCP(C) Fahd A Al-Khamis MD: Statin-Induced Myopathy: A Clinical Perspective. Bahrain Med Bull 16 June 2009; 31(2).

4. Amie J. Dirks, Kimberly M. Jones: Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am J Physiol Cell Physiol 2006; 291: C1208-C1212.

5. Alan N.Baera, Robert L.Wortmann: Myotoxicity associated with lipid-lowering drugs. Curr Opin Rheumatol 2007;19:67-73.

6. Iain P. Hargreaves, et al: The Effect of HMG-CoA Reductase Inhibitors on Coenzyme Q10. Drug Safety 2005; 28 (8): 659-676.

7. 行政院衛生署藥品交互作用資料庫

8. Georgirene D. Vladutiu: Genetic predisposition to statin myopathy. Current Opinion in Rheumatology 2008;20:648-655.

9. James M. McKenney PharmD, Michael H. Davidson MD, Terry A. Jacobson MD and John R. Guyton MD: Final Conclusions and Recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. The American Journal of Cardiology 17 April 2006; 97(8): S89-S94.

 

 

Statin-Related Myopathy

Shou-Fen Lin, Agnes L.F. Chan
Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center, Tainan,Taiwan

Abstract

Myopathy is an easily overlooked adverse drug reacton on statin therapy. The spectrum of statin-related myopathy includes myalgia, myositis and rhabdomyolysis according to the severity classification. The precise mechanisms underlying statin myopathy are incompletely understood, but statin-induced isoprenoid depletion in the cholesterol biosynthesis pathway may be a key factor. Statins associated with higher risk for myopathy are those that have both a higer potency on HMG-CoA reductase inhibition and are relatively lipophilic;in addition, the higher the statin blood concentration, the higher the risk for myopathy. If myopathy develops, discontinue the offending statin is the safest management; the 2006 NLA recommendations for managing statin myopathy may be considered when statin use is unavoidable.

For myopathy prevention, the clinician should prescribe the lowest effective statin dose and avoid combination with drugs which may result in statin concentration elevation; in addition, the clinician and pharmacist must advise patients of informations about statin-related myopathy to enhance drug safety.