摘要
癲癇症是一種腦部神經細胞重覆發生突然過度放電導致的臨床現象，致病原因以自發性或不明原因為主，其次為頭部損傷、中樞神經感染、中風、產前損傷及腦部腫瘤等。本篇案例要討論的是一位中風後癲癇的安養院住民，多年來以 valproate 和 phenytoin 控制癲癇情況良好，因肺部及泌尿道感染住院，給予抗生素 ertapenem 治療，治療後第4天、病人癲癇發作，懷疑是 valproate 與 ertapenem 合併使用而引起的藥物交互作用，ertapenem 會誘導 valproate 血中濃度下降而造成癲癇發作，該病患經由更改抗生素後其症狀即獲得改善。
關鍵字： valproate、ertapenem、Drug interaction
壹、前言
癲癇症是一種腦部神經細胞重覆發生突然過度放電而導致的臨床現象，根據台灣的研究統計指出，大於30歲者，其盛行率每一千人約有2.7人，致病原因以自發性或不明原因佔多數約為64.9%，其次為頭部損傷13.5%、中樞神經感染8.1%、中風5.4%、產前損傷5.4%及腦部腫瘤2.7%1。
目前台灣癲癇醫學會對癲癇症的定義為：(1)它是一種先天或後天性的原因引起的慢性腦部病變。(2)它的原因是由於腦部細胞過度放電所引起的現象。(3)臨床上可以看到的特徵是一種突發性而且是短暫性的發作，同時會有反覆性的發作情形。符合這種定義的話，我們就稱之為癲癇2。
癲癇一般區分為全身性發作及部分性發作兩種，所謂的全身性發作，就是一瞬間整個大腦同時全部放電，包括大發作、失神性發作、失張力性發作、肌抽躍性發作。而所謂的部份性發作，就是先從大腦的一個部份先放電，而後漸漸擴大影響到腦子其他部份至整個腦部。包括單純型部份性發作、複雜型部份性發作。部份性發作有可能演變成次發性大發作。
通常部份性發作會依異常放電的區域而引起相對臨床的症狀，例如頂葉掌管感覺，若頂葉放電則會有麻木、刺痛的感覺；額葉掌管運動，若額葉放電會不自主抽動；顳葉掌管聽神經和嗅神經，若顳葉放電將導致耳鳴和嗅覺異常。
癲癇之藥事照護目標為減少癲癇發作的次數、降低藥物副作用、避免交互作用以改善病人的生活品質，本文探討的案例為一位長期在安養機構照護的中風後癲癇病患，本次係因感染症住院治療，因使用抗生素，導致藥品的交互作用誘發癲癇，經由臨床藥師介入治療，更改治療藥物後，病患之癲癇症狀獲得改善。
貳、案例報告
85歲女性病患，體重46.2 kg，某護理之家住民，鼻胃管和尿管之兩管病人，病患過去病史有高血壓性心臟病、心律不整，4年前因腦血管意外導致中風，造成癲癇發生，服用 valproate 和 phenytoin 控制良好。2010年7月14日，病患因呼吸困難、全身無力虛弱、發燒伴隨黃痰不易咳出，需以抽痰方式抽出，至急診就醫，經檢查診斷為肺炎和尿道感染引起之敗血症，病患住進加護病房後給予抗生素 piperacillin/tazobatum 治療。7月16日監測 valproate 和 phenytoin 之血中濃度，測得 valproate 為41 mcg/mL，phenytoin 為18.5 mcg/mL，valproate 濃度未達治療值，醫師將 valproate 的劑量增加，由500 mg bid改成500 mg tid，7月19日尿液細菌培養結果為E-coli (ESBL)，piperacillin/tazobatum 敏感性檢測為陰性，醫師將抗生素 piperacillin/tazobatum 改為具敏感性的 ertapenem，7月21日，病人癲癇發作，懷疑為 ertapenem 產生之副作用或抗癲癇藥品 valproate 和 phenytoin 血中濃度不足，當日刪除 ertapenem 並監測 valproate 和 phenytoin 血中濃度 (表一)，得到數據值分別為 valproate 5 mcg/mL、phenytoin 19.4 mcg/mL (表二)，更改 valproate 之劑量為400 mg IV Q8H，其後癲癇控制良好，7月26日測得 valproate 54 mcg/mL，8月1日病患情況改善轉至普通病房。
表一 病患用藥史
表二 實驗室檢查值
參、藥物介紹
Valproate 為抗癲癇藥物，作用機轉為增加腦中的GABA含量或抑制GABA的回收，達到抑制腦部不正常的放電；valproate 服用後由小腸吸收，肝臟代謝成 glucuronide conjugation 與 mitocjondrial β-oxidation，其中30-50% glucuronide conjugation 由腎臟排泄；valproate 會影響 cytochrome P 450酵素分泌、且又屬高蛋白結合 (80-90%) 藥物，所以容易和其他藥物產生交互作用，另一方面 valproate 治療濃度狹窄，濃度過高可能引發毒性，如昏迷、嗜睡、運動失調、呼吸困難、血壓降低等反應，濃度過低又會造成療效不彰導致病患癲癇發作，當併用其他藥物時，需特別注意及評估。
Ertapenem 屬於 carbapenems 類抗生素，作用機轉為與盤尼西林結合蛋白結合而抑制細菌細胞壁合成3，達到殺菌效果。衛生署核准之適應症為中度至重度細菌感染，且經其抗微生物製劑治療仍無法控制病情者，限用於：(1)複雜的腹腔內感染。(2)感染性肺。(3)急性骨盆感染或經感染症專科會診，確認有感染症需使用者。臨床常用於產生ESBL (extended-spectrum β-lactamase) 或 AmpCβ-lactamase 細菌感染症，Ertapenem 對 Pseudomonas aeruginosa 及 Acinetobacter spp 缺乏殺菌力，因此不能將 ertapenem 當做院內感染的經驗性抗生素4。
肆、討論
評估本案例造成癲癇復發之可能原因有兩個，其中之一為 ertapenem 引起藥物不良反應，文獻上指出單獨使用 ertapenem 治療，發生癲癇的機率約為0.2-0.5%，另一個原因為 ertapenem 與 valproate 藥品併用，造成 valproate 的血中濃度降低癲癇發作5,6。由 valproate 之血中濃度監測值，判定本案例造成癲癇復發的原因應為 ertapenem 與 valprate 產生藥品-藥品交互作用。
Valproate 與 carbapenems 類抗生素併用造成 valproate 血中濃度降低的可能作用機轉為：(1) carbapenems類抗生素會抑制 valproic acid 在腸道的輸送，因而減少 valproic acid 的吸收。(2) carbapenems 類抗生素會殺死腸細菌，腸細菌提供的β-glucurronidase 的量減少，抑制 valproic acid glucuronide 水解成 valproic acid 再吸收 (腸肝循環)。(3) valproic acid glucuronidation 需要輔酶 UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 與共同因子 uridine 5'-diphosphate -glucuronic acid (UDPGA)，carbapenems 會增加 UDPGA，加速 valproic acid 代謝成 glucuronide。
另外，也有實驗發現 carbapenems 類抗生素會干擾 mutlidrug resistance associated protein 的活性而造成 valproic acid 儲存於 erythrocytes 的比例增加，但是目前還是沒有完整的藥物動力學可解釋 carbapenems 類抗生素在人體影響 valproic acid 的程度有多少2,7,9-11。
服用 valproate 的癲癇病患若產生嚴重感染，應該盡量避免使用 carbapenems 類抗生素，假設 carbapenems 類抗生素是唯一的選擇，則必須密切監測 valproate 之濃度與病患的臨床反應，當癲癇發生時，建議改用其他的抗癲癇藥物來取代 valproate，以往的案例發現，當 valproate 與 carbapenems 類抗生素合併使用時，即使持續的增加 valproate 的劑量仍無法增加 valproate 的血中濃度8。同理可證，若病患同時併用 valproate 與 ertapenem 治療，當停止使用 ertapenem 時，會造成 valproate 的血中濃度會上升，故當兩者並用時，應建議將 valproate 的劑量減少，防止 valproate 血中濃度升高產生毒性反應5-7。
伍、結論
當病患發生中風時，可能會有半邊癱瘓、吞嚥困難、大小便失禁、癲癇等併發症，經驗不足或無法照顧病患之家屬，通常會委託安養中心或護理之家代為照顧；若病患本身抵抗力差，又處於散佈細菌的環境，很容易造成抗藥性菌種感染。2004年健保資料庫估算，國內71% 的癲癇患者使用單一種抗癲癇藥物治療，而藥物的選擇以 carbamazepine、phenytoin 及 valproate 為主。另外29%的癲癇患者使用兩種或是兩種以上的抗癲癇藥物來控制癲癇；carbamazepine 和 valproate 是最常見的藥物組合。對於中風後罹患癲癇又感染的病患，valproate 與 carbapenems 類抗生素合併使用的機率相對提高，醫療人員對這類病患應更加注意，以避免因藥品交互作用的產生，而造成更嚴重的傷害。
參考資料：
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2. 長庚藥學學報 九十八年十六卷一期：10-11.
3. 郭俊良：疑似使用Ertapenem引起癲癇復發案例報告。藥學雜誌 2010；26(2)：88-94.
4. 張進錄：臨床使用抗生素手冊 第二版。臺北，合記圖書出版社，2003：239-240.
5. David S.Tatro：Drug interaction facts.America, Facts and Comparisons, 2008：1695-1695.
6. 行政院衛生署：藥品交互作用資料庫系統
7. lunde JL, Nelson RE, Storanolt HE. Acute seizures in a patient receiving divalproex sodium after stating ertapenem therapy . Pharmacotherapy 2007; 27(8): 1202-1205.
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Drug Interactions between Valproate and Ertapenem
Hui-Chu Yang, Lo-Jen MeiPharmacist, Ton Yen General Hospital
Abstract
Seizures are the clinical manifestation of sudden abnormal electrical discharge of cortical neurons. It can arise spontaneously or from an unknown cause; other causes include head injury, CNS infections, or lesions, cerebrovascular accidents, related to pregnancy.
We want to present a case of a patient recently living under the care of a nursing home, diagnosed previously with post stroke seizure. Her seizure had been controlled for many years with valproate and phenytoin as medications. The patient had been confined to a hospital recently for respiratory and urinary tract infection, empirical treatment with IV antibiotics ertapenem started. After 4 days of antimicrobial therapy, seizure developed. We are considering this seizure as a drug-drug interaction induced by concomitant use of ertapenem IV antimicrobial with valproate . Ertapenem cause a decrease in serum level of valproate triggering a seizure episode. After shifting to other antimicrobial, improvement noted, the patient did not develop any seizure episodes.
