雙磷酸鹽類 (biphosphonates; BPs) 是臨床上常用於骨質疏鬆、高血鈣及癌症骨轉移之病人的治療藥物。Marx RE.於2003年首次提出第一篇雙磷酸鹽類藥物相關之顎骨壞死 (bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws; BONJ) 的報導¹，才使此不良反應開始受到矚目。台灣衛生署也在2007年12月及2008年7月發佈新聞稿：「治療骨質疏鬆症之雙磷酸鹽類藥物可能引起顎骨壞死的不良反應」，目的就是要提醒醫療人員及民眾，在廣泛的臨床應用之餘，同時能注意此不良反應。

貳、病例報告

病人為152公分高、48.5公斤重的57歲已婚女性，無抽菸、喝酒的習慣，無活動性假牙，有10年糖尿病病史。病人於2002年7月因左側乳房發現腫塊，於同年10月至本院接受 MRM (modified radical mastectomy) 的手術，之後再接受化學治療 CMF (5FU+MTX+cyclophosphamide)，共6個療程。直到2005年12月因復發，開始在左胸壁和淋巴、乳房復發處、C6-T2, T11-L5、T3-T4、接受放射治療，接著出現肺、骨轉移等情況。病人因骨轉移而不良於行，開始於2007年3月到11月使用注射型 zoledronic acid 4 mg，每個月一劑，總共用了9次。

2007年11月於血液腫瘤科複診時，抱怨牙齒經常疼痛，血腫科懷疑因注射 zoledronic acid 引起，故建議至牙科看診。經牙科診斷是慢性骨髓炎，開立 acetaminophen 500 mg 1# qid 和 amoxicillin 500 mg 1# qid。一週後回診，診斷是非特異性的顎骨疾病，開立 minocycline 100 mg 1# bid。一個月後牙科醫師希望病人入院做進一步的治療，但是病人拒絕。直至2008年1月，持續的牙周疼痛，病人才決定入院治療，隔日切片報告顯示：上顎骨有壞死腐骨，故進行清創手術 (debridement)，且於2週後出院。3月3日至牙科門診追蹤，依舊有慢性骨髓炎的診斷，故使用局部治療 (NS+H2O2 irrigation) 以緩解症狀，也開立 acetaminophen 500 mg 1# qid 和 amoxicillin 500 mg 1# qid。4月17日因仍感到牙齒不適而住院治療，當日切片報告顯示：上、下顎骨皆有腐骨產生，4月19日再次進行清創術切除腐骨部位，4月29日病人出院。8月19日病人因左下臉腫痛4、5天，且有流膿的現象而入院，當日進行左下顎骨區域切開引流術式，之後每日沖洗控制病情至8月25日同意開刀，才進手術房清除大部分腐骨，切除左下第二大臼齒，並於口外置入引流管，9月2日病人出院。接著2008年11月及2009年01月皆於口腔顎面外科門診追蹤，診斷一樣是慢性骨髓炎，開立 acetaminophen 500 mg 1# qid 和 amoxicillin 500 mg 1# qid。2009年3月又因左下臉不時疼痛而入院，使用藥物 (cefazolin 1g q6h + hydrocortisone 100 mg q6h) 治療後，病人疼痛狀況解除，且X光片顯示骨頭有長出，病人於3日後出院 (表一~表二)。

 

 

綜合本案例於連續使用注射型BPS治療骨轉移，9個月後出現慢性骨髓炎及前後發生上、下顎骨壞死，經過長達16個月的清創手術、切除腐骨和抗生素治療，才穩定下來且有新骨頭長出來。

參、討論

本案例使用 BPs 有9次療程後，出現右上下顎骨壞死、左下顎骨壞死的狀況。根據 American Academy of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) (2009) 對於BONJ的診斷標準，需符合下列3項：1.目前或之前有使用 BPs。2.顎骨外露已持續8週以上。3.顎骨沒有接受過放射線治療²，本案例皆符合。在 Naranjo Algorithm 為3分 (表三)，回顧用藥史，只有 vinorebline 有 ONJ 的不良反應，但是使用的時間是在發生 ONJ 之後，所以排除，而其它的化療藥 (MTX、5FU…等) 主要是口炎、黏膜炎的問題，並無 ONJ 報導，所以也可排除。但是，此病人還有其他無法完全排除的危險因子，包括癌症^2~8、使用類固醇^2~8、有糖尿病病史^2~5,7-8、女性等^2,4~6，所以無法絕對確認是 BPs 所致，不過針對顎骨壞死，還是比較傾向是 BONJ。

 

表三 Naranjo Algorithm 評量表

Naranjo Algorithm	是	否	不知
(1) 以前是否有關於此種不良反應確定的研究報告？	+1	0	0
(2) 此種不良反應是否發生於服藥之後？	+2	-1	0
(3) 當停藥或服用此藥之解藥，不良反應是否減輕？	+1	0	0
(4) 停藥一段時間再重新服用此藥，同樣的不良反應是否再度發生？	+2	-1	0
(5) 有沒有其他原因（此藥物以外）可以引起同樣之不良反應？	-1	+2	0
(6) 當給予安慰劑時，此項不良反應是否會再度發生？	-1	+1	0
(7) 此藥物的血中濃度是否達到中毒劑量？	+1	0	0
(8) 對此病人而言，藥物劑量與不良反應的程度是否成正向關係？	+1	0	0
(9) 病人過去對同樣或類似藥物是否也產生同樣的不良反應？	+1	0	0
(10)此項不良反應是否有客觀的證據證明是藥品引起的？	+1	0	0
總分 3 ；判斷屬於下列何者：
_____≤ 0分 (存疑)；_____1-4分 (可能)；_____5-8分 (極有可能)；_____≥ 9分 (確定)

 

BPs 的效價，與其結構式中 (見圖一) R2側鏈是否含 nitrogen 有相關，附表四^2,9是常見BPs 藥物效力比較。一般而言，效力越大，副作用的產生似乎也較高，像是ONJ、腎毒性、低血鈣…等，都需要注意^2,5,7,8。就BONJ的發生率而言：注射劑型 BPs 較高 (0.8~12%)²，而口服 BPs 較低 (0.01~0.04%)²。在用藥期間，若有進行侵入性的牙科治療，會使發生 BONJ 的發生率增加5~21倍²。

圖一 BPs 結構：骨架中之 P-C-P 基圖使得 BP 不易被水解，R2 側鏈含 Nitrogen 者效價較強。

 

表四 各種 BPs 藥效比較^2,9

Generic name	Brand name	Dosage Forms	Nitrogen Containing	Relative potency
Etidronate	Didronel	200- and 400-mg tab	No	1
Alendronate	Fosamax	70-mg and 2800-U cholecalciferol tab	Yes	1000
Risedronate	Actonel	5-, 30-, and 35-mg tab	Yes	1000
Ibandronate	Bonviva	2.5-,150-mg tablet 3 mg/3 mL	Yes	1000
Pamidronate	Aredia	30-, 60-, 90-mg vials	Yes	1000-5000
Zoledronic acid	Zometa	4-mg vial	Yes	>10,000
Clodronate	Bonefos	400- ,800-mg tablets 60 mg/mL amp	No	NA

 

所以建議病人預計將接受長期 BPs 治療前，應轉診牙醫師，進行徹底的口腔檢查，對於不能保留的牙齒，所有需要拔牙或侵入性的治療，都應先行完成。儘可能等拔牙傷口上皮癒合 (約2~3週) 或骨性癒合後，才開始使用 BPs 治療⁷。口服 BPs 若使用超過3年或沒有超過3年但有危險因子的病人，建議在口腔治療的前後要先停止服藥，至少達3個月以上^2,10。要告訴正在使用 BPs 藥物的病人，須注意口腔的衛生，要避免拔牙^2~4,7,10且必須要每4~6個月做常規的口腔檢查³。

目前研究對機轉的推測：BPs 進入體內與骨骼內的氫氧磷灰石結合，當蝕骨細胞分解含BPs 的骨基質時，BPs 會干擾蝕骨細胞而造成凋亡，進而阻斷蝕骨作用，骨骼雖沒被破壞，但是自然死亡的骨骼無法被分解，而無法釋出細胞內所含的生長因子與蛋白質…等，會使成骨作用無法進行，隨著抑制蝕骨細胞時間延長，會使骨頭重整機制受抑制，當骨骼受傷或感染時，即無法修復會使壞死機會增加，而導致骨骼壞死^7,8,10。

ONJ的治療可依據壞死情形分為三階段及其依各階段的嚴重程度給予處置 (表五~表六) ²。最近有研究提到，rh-PTH(1-34) [Teriparatide] 可以活化蝕骨細胞，增加骨的密度，似乎可改善壞死狀況⁸，但仍需更多後續的研究來證實其安全性和有效性。

 

 

對於已發生 BONJ 的狀況，是否需要停藥？根據文獻顯示，zoledronic acid 有約55%的劑量會儲存在骨頭中，之後再慢慢釋放到全身循環，半衰期可長達200天^3,11。所以，無論是否停止使用 zoledronic acid 皆會對骨死造成影響，故此牙醫師與腫瘤科醫師應就病人的臨床狀況、預後以及口腔衛生共同評估利弊來決定是否繼續使用^2,3,8,10。口服的 BPs 類藥物，相較於注射型的 BPs 類藥物，其發生 BONJ 機率較低，所以，一旦發生 BONJ，儘可能停藥⁷。

肆、結論

綜合以上分析，雖有危險因子無法完全排除，但本病人符合美國口腔顎顏面外科學會對於BONJ的診斷。臨床上，使用 BPs 藥物治療前，建議應先接受牙科評估，治療期間儘可能避免侵入性牙科手術，及維護口腔衛生，似乎是降低 BONJ 的最佳策略。期望藉由此案例的報告，可以讓醫療相關人員及民眾，對BONJ更加注意，希望藉此提升民眾的用藥安全。

參考資料：

1. Marx RE.Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws:a growing epidemic.J Oral Maxillofac Surg.2003;61:1115-8.

2. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw-2009 Update. The Board of Trustees January 2009.

3. Ibrahim T, Barbanti F, Giorgio-Marrano G, et al: Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Bone Metastases Treated with Biphosphonate: A Retrospective Study. Oncologist 2008;13:330–6.

4. Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, et al: Intravenous Bisphosphonate Therapy and Inflammatory Conditions or Surgery of the Jaw: A Population-Based Analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99: 1016 – 24.

5. Aguiar Bujanda D, Bohn Sarmiento U, Cabrera Suárez MA, et al: Assessment of renal toxicity and osteonecrosis of the jaws in patients receiving zoledronic acid for bone metastasis. Oncology 2007;18: 556–60.

6. Stuart L. Silverman, Regina Landesberg. Osteonecrosis of the Jaw and the Role of Biphosphonate: A Critical Review. Medicine, 2009;122(2A): S33-45.

7. 楊全斌，雙磷酸鹽類藥物造成惡骨壞死的問題探討，北縣牙醫雜誌(163):22-34.

8. 林益弘，蔡國陽，翁惠安,et al，雙磷酸鹽類相關性的顎骨壞死—病例報告，J Taiwan Periodontol 2008;13(3):231-8.

9. Sook-Bin Woo; John W. Hellstein; and John R. Kalmar. Systematic Review: Biphosphonate and Osteonecrosis of the Jaws. Ann Intern Med. 2006;144:753-61.

10. 李佟錡，羅金文，長期使用雙磷酸鹽類併發顎骨壞死-病例報告，J.Family Dent 2009;3(4):45-9.

11. Merigo E, Manfredi M, Meleti M, et al: Bone necrosis of the jaws associated with bisphosphonate treatment: a report of twenty-nine cases Acta Biomed. 2006;77(2):109-17.

 

 

Biphosphonate Associated Osteonecrosis of the Jaw

Chia-Hui Hung, Chi-Feng Cheng, Hsi-Yen Lin
Department of Pharmacy, Cathay General Hospital, Taipei, Taiwan

Abstract

Biphosphonates are frequently used in osteoporosis, hypercalcemia, and cancer patients with bone metastases. In 2009, the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons had reported that the incidence rate of biphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw was about 0.8 to 12% in injection form, and that of oral form biphosphonate was much lower in about 0.01 to 0.04%. During the medication period, the incidence might increase 5 to 21 times if extra invasive dental procedure is implemented concomitantly. We are going to report a patient suspected suffering from the adverse reaction after the use of biphosphonate.

A 57 year-old female with breast cancer and bone metastases, after 9 months of zoledronic acid injections, chronic osteomyelitis and jaw bone necrosis were diagnosed. The patient then received continued treatments up to 16 months, including debridement, resections and long-term antibiotic treatment, After 16 months of treatment, the damaged bone stabilized and new bone grew. After reviewing the patient's medical history and medication history, we excluded the possibility of other medications taken by the patient during the suffered period, though there were some other risk factors of diseases left, we still think it would be biphosphonate-related. We hope that this case we report may remind the patients, caregivers and medical staff to reconize this severe but rare adverse reaction.Physicians should evaluate and adjust the risk factors and the benefit of treatment before prescription of biphosphonate, and take actions to protect and ensure the safety of medication use.