破傷風是由C. tetani引起的疾病，為厭氧桿菌，藉孢子傳播，釋放外毒素造成相關症狀，可經由疫苗施打預防。據行政院衛生署疾病管制局資料，台灣民國四十五至七十二年間，罹患率從每100,000人中11.0人降至0.052人，好發族群為45歲以上，死亡率從每100,000人中10.0人降至0.024人，以小孩及老人致死率較高。初期症狀為腹部僵硬、肌肉痙攣，典型痙攣為「角弓反張」(opisthotonus)、臉部出現痙笑 (risus sardonicus)。

本案例報導一位老年人接受破傷風類毒素一星期後，仍罹患破傷風，施打破傷風免疫球蛋白卻持續肌肉僵直同時有癲癇發生，給予第一線抗痙攣藥仍難以控制，最後使用肌肉鬆弛劑輔助治療成功案例報告。

貳、案例報告

沈先生，83歲，無抽菸、喝酒、嚼食檳榔習慣。病史包含椎間盤突出、胃、十二指腸潰瘍、高血壓、糖尿病，無過敏紀錄。病患入院前ㄧ個星期雙腳受傷，於他處施打破傷風類毒素，後出現頸部僵硬、言語表達不清，03/04被送至本院急診。腦部斷層檢查無明顯病灶，肌肉張力正常但咳嗽伴有黃痰，主訴嘴巴無法張開，入院治療。

03/05清晨出現頸部僵硬、牙關緊閉、大量發汗，動脈血氧顯示呼吸性酸中毒伴隨代謝性鹼中毒，呼吸急促、有濃痰，懷疑為破傷風先給予 metronidazole 500 mg Q8H IV、oxacillin 2 g Q4H IV，隨後轉入內科加護病房，感染科醫師建議改用 penicillin G 3 MU Q6H IV、moxifloxacin 400 mg QD，施打 tetanus immune globulin (TIG) 500 U IM，以 propofol 400 mg PRNQ4H ~ Q6H、midazolam 50 mg PRNQ6H控制肌肉僵直抽搐。由於四肢、腹部仍持續痙攣，停用propofol、midazolam，改以 diazepam 200 mg PRNQ6H，後懷疑伴隨癲癇因此安排EEG 並給予 phenytoin。給藥後肌肉仍持續僵硬、顫動，且EEG顯示有癲癇波，但病患使用 phenytoin 時有低血壓，故改為valproate 200 mg TID PO並停用 penicillin G。後麻醉科醫師建議使用 atracurium 125 mg PRNQ8H IVD，並加入baclofen 5 mg TID PO、clonazepam 0.5 mg QID PO，在這樣的藥物組合下，症狀大為改善。03/18 ~ 03/24 逐漸降低 atracurium 劑量直至停用，症狀控制良好。住院用藥、檢驗值如 (表一～表二)。

 

 

參、討論

Clostridium tetani為革蘭氏陽性厭氧菌，在無氧環境中會釋出外毒素tetanospasmin、tetanolysin，藉血液、淋巴循環至神經系統，作用於脊髓、腦幹、週邊神經、神經肌肉接點 (neuromuscular junctions) 或直接作用於肌肉上，阻止抑制性神經傳導物質glycine及γ -aminobutyric acid (GABA) 釋放，使神經元持續處於興奮狀態導致肌肉收縮¹。典型症狀包含腹部僵硬、肌肉痙攣，甚至導致呼吸衰竭或自律神經失調，如：高血壓、心跳過速，局部症狀包含四肢僵硬、牙關緊閉 (trismus)²。治療方式包含使用TIG中和游離態毒素，清理傷口並給予呼吸器維持及經驗性抗生素。

常用抗生素為 penicillin G 及metronidazole，台灣疾病管制局建議以口服或靜注metronidazole為首選，10 ~ 14天。1985年一篇前瞻、非隨機研究，收錄173人 (penicillin：76人，metronidazole：97人)，顯示使用 metronidazole 病患之死亡率明顯較 procaine penicillin 低 (7 % v.s. 24 %)，住院天數亦較短³。研究也發現 procaine penicillin可能與神經的興奮、抑制GABA釋放有關，會誘發運動神經活性造成骨骼肌收縮^4,5，因此 metronidazole 相對成為首選。然而，2004年隨機分配研究發現，口服 metronidazole (55人) 與靜脈注射 penicillin (50人) 無論在死亡、插管、住院天數皆無差異⁶，先後兩文獻結果差異可能在於藥品不同，後者使用 benzyl penicillin G。本案例先使用 metronidazole 500 mg Q8H，後改為 penicillin G 3 MU Q6H，然而醫師認為 penicillin G 可能與誘發痙攣有關，故停用，但本院品項為 penicillin G sodium，由文獻可知造成神經興奮的機率相對較低，但若藥品為 procaine penicillin，則需考慮此因素，如有嚴重抽搐、痙攣，以 metronidazole 較佳。

罹患破傷風後，病人需盡快給予呼吸輔助並處於安靜、幽暗處，避免外界刺激誘發痙攣，此時使用鎮靜安眠藥物是必要的。常用藥物包含 benzodiazepines、barbiturates、narcotics、anticonvulsants 及 baclofen，其中benzodiazepines 為第一線，因其具抗癲癇、焦慮、肌肉鬆弛、鎮靜等效果，以 diazepam使用經驗最多，且學者認為持續輸注可達到較佳控制，速率約5 ~ 15 mg/hr。2004年綜合分析比較 diazepam 與 phenobarbital、chlorpromazine，收錄134位兒童，結果顯示單獨使用 diazepam 死亡風險比較低（Risk ratio: 0.36，95 % Cl 0.15 ~ 0.86）⁷。然而，本案例雖使用高劑量diazepam持續輸注，仍無法有效控制破傷風所引起症狀。

基於上述原因，回顧相關文獻，曾有案例長期輸注 propofol 20 ~ 80 mg/h，11天，midazolam 5 ~ 15 mg/h，29天，vecuronium 6 ~ 8 mg/h，35天，成功緩解破傷風症狀，唯一後遺症是病患無法回想在加護病房的事⁸。2009年案例，37歲女性使用高劑量鎮靜藥物，包含持續輸注propofol 50 ~ 100 mg/hr，22天，midazolam 5 ~ 20 mg/hr，37天，vecuronium 1 ~ 6 mg/hr，25天，成功治療且無副作用發生⁹。由過去案例可知propofol、midazolam、vecuronium 輸注可獲得良好控制，但健保規範 propofol 不得例行性使用，因長期可能導致胰臟炎、高三酸油脂血症、呼吸抑制等。故本案例雖初期使用 propofol、midazolam，但三天後即改為 diazepam，仍無法緩解症狀，最終以atracurium、baclofen 治療。

肌肉鬆弛劑 atracurium 為高選擇、競爭性的非去極化神經肌肉阻斷劑，可和acetylcholine 可逆性競爭受體，干擾鈣離子流入造成肌肉鬆弛，常用於輔助手術或插管，建議負荷劑量0.5 mg/kg，維持輸注5 ~ 9 mcg/kg/min。本案例參考一般手術麻醉使用量，病患先接受25 mg，接著持續滴注5 ~ 10 mcg/kg/min，視肌肉抽搐狀況調整並監測血液動力學，因 atracurium 會使組織胺釋放，造成短暫性血管擴張導致低血壓，治療期間以 dopamine 維持血壓恆定。在 atracurium 的輸注下，肌肉僵硬逐漸緩解，16天後停用，沒有再發生嚴重痙攣。

而 baclofen 可與 GABA 受體結合降低興奮性神經傳導物質及 substance P 釋放，進而抑制運動神經，過去案例多以椎管內注射，此方式有效且病人耐受性佳¹⁰。雖本院可專案進口 baclofen 針劑，但基於時間急迫和成本考量，故選擇口服。曾有文獻報導一位三歲半未接種破傷風疫苗小男孩，施打破傷風免疫球蛋白後，以鼻胃管餵食10 mg/day baclofen 成功輔助在高劑量 midazolam 輸注下仍無法控制之痙攣¹¹。MicroMedex 建議成人使用於肌肉痙攣，初始劑量5 mg TID PO，最大劑量80 mg/day。案例於入院第四天開始使用5 mg TID PO baclofen，後增為10 mg TID PO，在 baclofen 和 atracurium 合併治療下，症狀逐漸控制，可見口服 baclofen亦可有效輔助治療破傷風的肌肉僵硬、震顫。經 benzodiazepines、anticonvulsants 藥物組合，成功緩解病患接受破傷風免疫球蛋白後仍難以控制的肌肉痙攣，而治療期間除了血壓偏低外並無嚴重不良反應。

肆、結論

於1991 ~ 1999年間，台灣僅有20例破傷風病患，死亡率10%，其中有18位成人，多為40 ~ 75歲中、老年人¹²。因農業社會老年人在受傷後會習慣性自我治療、包紮，但緊密的包紮會使受傷處形成無氧環境，相對提高罹患破傷風機率。臨床上若確診為破傷風，除立即施打TIG外，需盡快給予抗生素及抗痙攣藥。本案例報導由破傷風所引起持續性肌肉僵硬、痙攣，在給予低劑量atracurium、clonazepam 及 baclofen 後成功緩解症狀且無嚴重副作用發生，因此建議若在benzodiazepines治療不佳情況下，可考慮以肌肉鬆弛劑作為輔助治療方式。

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Treatment of Tetanus - Induced Continuous Muscle Spasm

Wen-Hui Chiu¹, Chi-Yuan Liang², Mei-Hua Chuang¹
Department of Pharmacy, Dalin Tzu Chi General Hospital¹
Department of Internal Medicine, Dalin Tzu Chi General Hospital²

Abstract

Tetanus is a disease caused by an exotoxin produced by Clostridium tetani. It is characterized by painful muscle contractions, such as abdominal rigidity and muscle spasms. Tetanus immune globulin (TIG) is recommended to provide temporarily passive immunization. At the same time, it is also suggest that medical affairs clean all wounds and remove necrotic tissue. Meanwhile, supportive therapy and empirical antibiotics should be given immediately.

We reported one case of a 83-year-old man received tetanus toxoid because of traffic accident one week ago, but developed difficulty in opening the mouth and skeletal muscle spasms. After TIG and continuous infusion of propfol, midazolam or benzodiazepine, severe muscle spasms were still uncontrolled. In the end, continuous infusion of atracurium and oral baclofen were added to treat recurrent spasms and rigidity successfully. Based on this case report, we hope that clinical medical affairs can understand tetanus clearly and be familiar with treatment of this disease to provide the best care for patients.