藥學雜誌電子報108期
108
Vol. 27 No. 3
Sep. 30 2011
中華民國一○○年九月三十日出版

統合分析於實證醫學所扮演的角色與藥事服務應用的方法


中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 蕭如君
中山醫學大學醫學研究所教授 蔡崇弘

摘要

實證醫學是一種臨床應用的方法,它讓我們能夠快速的針對個別病人去找出相關研究文獻,進而應用於病人身上。所謂的統合分析 (meta- analysis) 是一種結合統計方法的系統性回顧文獻。它運用正式且嚴謹的方法結合所有個別研究結果,運用統計軟體得出一個整合的估計值。依據所得正負方向與大小及伴隨的信賴區間值和檢定結果來得到結論。依結果再配合臨床專業,幫助我們應用於臨床醫療決策上。良好的統合分析能提供品質優良的實證證據,讓我們能快速的獲得文獻結論。本文中我們以研究主題為:攝護腺肥大病人治療用藥 doxazosin GITS 與 tamsulosin 之療效比較為例,說明統合分析的基本步驟並應用結論於藥事服務上。實證醫學已是目前醫療人員都應該要具備的基本技能了,身為醫療團隊的一員,都應該致力於實證醫學的執行。

關鍵字:統合分析、實證醫學、meta-analysis、evidence-based medicine

壹、前言

實證醫學是近十餘年來所發展的一種臨床應用的方法,是一種臨床的技能,它著重於利用臨床研究所得來的知識,讓我們能夠快速的針對個別病人去找出相關研究文獻,此技能也必須能判斷文獻的品質,才能進一步應用於病人身上1。現今資訊發達,文獻的數量相當龐大,在繁忙的臨床實務中,鮮少有足夠的時間來一一閱讀,所以系統性回顧文獻 (systematic reviews) 及統合分析 (meta- analysis) 就扮演了一個很重要的角色,讓我們能夠快速的取得文獻的結論,且提供最佳證據等級以應用於病人身上2

統合分析在農業、心理等學科已是很普遍的分析方法。但在不同醫學領域中,仍有很大量的原始文獻並沒有做統合分析。可能是因為無法取得臨床醫師的合作及缺乏統合分析者3,導致目前統合分析文獻仍然不足。

貳、統合分析的定義

系統性回顧文獻是指針對一個明確的問題,使用有系統且清楚的方法來確認、篩選及評判相關原始研究文獻,選出高品質的文獻,針對其結果加以整合分析討論的回顧文獻。若相關原始文獻測量結果的方式很相似,文獻的同質性很高,就可以更進一步的使用統計的方法來將數值量化整合,我們稱之為統合分析。統合分析讓我們對治療的結果有更好的評估方式4

參、統合分析的主要目的5

1.增加效度以得出整體的治療效果。通常欲得到精確的治療效果,至少須統計數以百、千計的事件或結果,統合分析就是運用這種方法來增加研究的精確度。2.計算跟治療相關的成效值,如以 NNT 或 NNH 來表示與治療相關的成效。3.解決各個研究之間的差異。即使研究同一主題,因樣本數不同、收納病人條件不同等因素,也可能得到互異的結果,透過一個大型的研究或統合分析的方法,或許就能為這些爭議提供一個決定性的解答。4.針對研究主題,將個別結果整合起來,得到一個總結論,進而應用於臨床上。

肆、統合分析應包括7個步驟3

一、設定目標及流程

統合分析是一種回溯臨床試驗的方法,一開始納入及排除的標準訂定就很重要,選擇錯誤可能會扭曲分析的結果。在此我們以研究主題為:攝護腺肥大病人治療用藥 doxazosin GITS 與 tamsulosin 之療效比較為例來說明。

攝護腺肥大 (benign prostatic hyperplasia,BPH) 會伴隨下泌尿系統症狀,包括頻尿、膀胱仍有殘餘尿液以及夜尿、排尿間斷等症狀。大於70歲的男性有>70%的比率有此症狀。目前藥物治療是優先考慮,以選擇性的 α1- adrenoceptor antagonists 為第一線治療用藥。這些藥物阻斷交感神經傳遞至前列腺,降低尿道的壓力並抑制平滑肌張力,使平滑肌鬆弛,以改善下泌尿系統症狀及排尿功能。Doxazosin GITS 是一種長效緩釋劑型的製劑,其改良特性可免除慢慢調高劑量的過程,耐受性也更好。Tamsulosin 則選擇性作用在 α1a-adrenoceptor。在前列腺中大約70%的 α1-adrenoceptors 都是 α1a 型,是主要的受體結合位置。Tamsulosin 作用幾乎都集中在前列腺,是目前專一性作用在 α1a -adrenoceptor 的藥物,但它只少數作用在中樞神經系統,有可能導致解除 BPH 伴隨症狀的功效不完全6。所以我們透過 meta – analysis 來比較這兩個藥物的療效。

首先設定納入文獻標準是研究病人為:大於50歲被診斷出有 BPH 症狀且國際前列腺徵狀評分表總評分 total IPSS (international prostate symptom score) ≥12,最大尿流速 Qmax≥5 mL/s且≤15 mL/s及膀胱空間盛裝尿液總體積≥150 mL,經 doxazosin GITS (4~8 mg/天) 或 tamsulosin (0.4~0.8 mg/天)的治療後追蹤8週以上的結果之隨機對照試驗。用來評估療效的項目為 total IPSS (也可設定更多項目加以比較),排除可能干擾結果的因素,如:病人的治療有手術的介入、有潛在的嚴重疾病等。

二、文獻搜尋

於各個資料庫來源找尋可能相關的臨床試驗。納入的試驗應全面且無偏倚,任何有效的搜尋策略都應運用,並且應避免做語言的限制。我們於 medline、pubmed、cochrane 等資料庫,利用關鍵字 BPH、benign prostatic hyperplasia、prostatic hyperplasia、doxazosin、tamsulosin 搜尋,篩選後共找到9篇,符合訴求的有6篇,其中5篇能取得全文,但一篇 doxazosin 為傳統劑型,也被排除,最後共4篇納入分析6-9

三、檢視文獻的品質

遵循 VIP (validity, importance,practice) 的法則來評讀。即看文獻的效度 (結果是否有效?)、重要性 (結果是否重要?)、適用性 (是否適用於病人身上?)10

最好至少有2個人來做文獻的評讀,相互再做一次評估。我們的研究主題經嚴格評讀過後4篇都屬 level I b 等級。

四、取得研究的數據

數據分析主要有3種類型:2分法 (dichotomous) 或平均值及標準差(連續變相,continuous) 或追蹤事件發生的時間 (time-to-event)。選擇何種數據分析視研究主題而定,以此主題為例,所測屬連續性數字,則應分析平均值及標準差。

五、統計分析

接著運用統計軟體分析。每個試驗結果在計算療效評估時,比如相對風險 (RR) 的計算必須依據樣本數的大小及標準差來做加權,以保證不同的研究在質與量上是相似的。也須計算95%信賴區間 (confidence intervals,CI),至於量測療效值的選擇 (如RR、OR) 則取决於跟研究的關聯性。目前國際間常用 Revman 來做統合分析,它是設計成熟的免費應用軟體。在此我們即採用 Revman 來說明。首先按照流程鍵入基本背景資料後,在分析同質性文獻模式應設為固定效應 (fixed effects),然後開始加入研究試驗數據,以下針對我們的研究主題之4個臨床試驗結果,一一鍵入 total IPSS 差異值 (與基準的差異值)之平均值 (mean) 及標準差 (SD),輸入完成,軟體將依樣本數及標準差不同做加權平均 (圖一), 並算出總結果,以樹林圖來呈現分析的結果(圖二),由圖二可看出第4個試驗與其它3個試驗的結果偏向不同方向,分析結果也可見其異質性 (heterogeneity) 的P值<0.05,表示這些文章存在異質性。

 

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圖一 Revman 統計分析結果

 

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圖二 分析結果樹林圖

 

統合分析最常要面對的問題就是要把不同的臨床試驗數據以相同的量測方法整合起來,因此所有的統合分析都必須作異質性的檢測。統合分析的文獻不可避免的可能會出現異質性,可能因為研究的結果不同、研究設計或方法不同所造成。若有異質性則不能貿然將之整合在一起,必須針對異質性來做探討。以我們的研究主題為例,出現異質性的試驗 (Blackwell 2006) 其研究的設計及量測療效的方式都與其它的試驗相似,可能是因研究結果不同所造成的異質性,所以針對異質性的結果,應用軟體的分析模式得改為隨機模式 (random effects),重新分析得出圖三。所得平均差 (mean difference) 值為 -1.02,95%信賴區間不包含0,有統計學上的意義,結果偏向實驗組 (doxazosin GITS),表示 doxazosin GITS 在降低 total IPSS 的療效上是優於 tamsulosin。

 

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圖三 隨機模式分析圖

 

六、敏感性分析

所謂敏感性測試意味抽掉一個或更多我們所懷疑的試驗,理論上得出的結果應該要跟總結果之間的差異性不大才對。目前漏斗圖 (funnel plot) 是一個很有用的評估工具,由圖形可看出結果是否有很嚴重的偏差,也可看出結果的精確度。以我們研究主題為例,抽掉第4個試驗來做敏感性測試,得出圖四,發現所得結果與總結果並無太大差異性 (-1.02與-1.48),RR 不包含0,也有統計學上顯著意義,治療仍偏向實驗組。Revman 軟體也可畫出漏斗圖 (圖五)。由圖五可看出中線為總結果,愈靠近中線表示結果愈精確,理論上平均分佈在中線兩邊是最佳的結果,表示所收納的試驗沒有偏倚。但原則上必須要5個以上的臨床試驗,其漏斗圖才有意義。

 

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圖四 隨機模式分析結果樹林圖

 

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圖五 隨機模式分析結果漏斗圖

 

七、獲得結論

最後整合結果得出結論。我們的結論為:在攝護腺肥大病人治療用藥 doxazosin GITS 與 tamsulosin 之比較,以 total IPSS 來測量其療效,所得的結果 doxazosin GITS 其改善效果是比 tamsulosin 的治療來得好的,在文獻的回顧中也發現這兩種藥的耐受性都很良好。由於 tamsulosin 是選擇性作用在 α1a-adrenoceptor 的藥物,較無產生低血壓及血管擴張的效果,相對來說在無高血壓問題的老年人而言,會是個比較適合的選擇。

伍、討論

統合分析在每個步驟中都須採用嚴謹的方法來施行,否則得出的結果有可能會出現極大的偏差2。我們可將統合分析運用於藥事照顧上,舉凡藥物的療效比較、藥物副作用的比較、藥物適用於病人的型態比較等臨床治療問題,雖然這不是一件輕鬆的工作,過程中也可能會遇到許多困難,但是實證醫學已是目前醫事人員都應該要具備的基本技能了,臨床上也需要優秀的統合分析者來幫忙做一些目前各個領域中尚未整合分析的原始文獻,提供臨床治療上仍有爭議的問題一個決定性的答案。身為醫療團隊的一員,應該投入實證醫學的執行,共同為運用實證的最佳證據於病人身上而努力。

陸、結論

系統性回顧文獻及統合分析是用來解決臨床問題的最佳證據來源,了解如何做一篇統合分析,當臨床研究的結果有爭議時,透過可信賴的來源搜尋到的相關試驗,運用嚴謹的統合分析步驟,加以分析整合得出總結論來應用於臨床上,對於做出對病人而言最適切的臨床決策將有很實質的幫助。

參考資料:

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10. 陳杰峰、王慈蜂、邱文達等。實證醫學臨床實踐與教學指引。合記圖書出版社,2007: 115-153。

 

 

The Role of Meta-Analysis in Evidence -Based Medicine and the Method to Practice Pharmaceutical Services

Ju-Chun Shiao1, Chung-Hung Tsai2Department of Pharmacy1,
Institude of Medicine, Chung Shan Medical University2

Abstract

Evidence-based medicine is a clinical practice method. It enables us to find out relevant studies to the specific patient quickly and to apply it. Meta- analysis is the systemic review of a combination statistical method. It uses the formal and rigorous method to combine all specific result of studies, obtain a estimated value of integration. Use the software to count the result and to assay the result according to straight direction, size and 95% confidence intervals to get the conclusion. Cooperate with clinical expertise to help us apply clinical treatment. Good meta-analysis can offer best quality of evidence. We take an example to explain how to practice meta-analysis: It compares the therapeutic effect of doxazosin GITS and tamsulosin in benign prostatic patients. Now EBM is the basic skill.