摘要

細菌性結膜炎 (bacterial conjunctivitis) 在急性結膜炎病人中佔了極大的比例，而其發生率及致病的菌種通常跟病人的年紀和環境、衛生習慣甚至是氣候都有相關性¹。在美國，最常造成兒童產生細菌性結膜炎的菌種是 Haemophilus influenza 和 Streptococcus pneumoniae；而在成人身上，常見的菌種則是 H. influenza 和 Staphylococcus aureus²。細菌性結膜炎的治療通常會使用廣效型的抗生素。Besifloxacin 是第一個針對眼部抗菌研發的抗生素，也是目前唯一一個FDA核准只用於結膜炎，而非用於全身性使用的 quinolone 類抗生素。

關鍵字： 細菌性結膜炎、besifloxacin

壹、前言

大部分細菌性結膜炎雖然不需治療也可以在1~2星期自行復原，但眼用抗菌劑的使用可以降低復發的可能性，預防其發展成更嚴重的併發症，如角膜炎；也能降低其發展成更嚴重的感染，尤其是在學齡兒童。一般常用於細菌性結膜炎的抗生素包括 fluoroquinolone 類，aminoglycosides、macrolides、trimethoprim/polymyxinB、chloramphenicol、bacitracin，但目前細菌抗藥性的產生越來越嚴重，像是 gentamicin、tobramycin，第一代的fluoroquinolone (如：ciprofloxacin、norfloxacin、ofloxacin)，連較新一代的 fluoroquinolones (如：gatifloxacin、levofloxacin、moxifloxacin) 都已經被證實有抗藥性產生，而像 bacitracin 及 erythromycin 沒有辦法治療由G（-）所引起的細菌性結膜炎，所以需要更新的抗菌藥物^3-4。(表一) 為常用細菌性結膜炎藥物。

表一 常用細菌性結膜炎藥物

藥物 (商品名)	劑型	常用劑量
Besifloxacin 0.6% (Besivance)	solution	每天兩次，每次一滴，連續使用七天
Azithromycin 1% (Azasite)	solution	每天兩次，每次一滴，先使用兩天後；接下來五天每天一次，每次一滴
Ciprofloxacin 0.3% (Ciloxan)	solution	每天四次，每次一或兩滴，連續使用七天
Erythromycin 0.5%	onitment	每天四次，每次取約0.5英吋塗於下眼瞼，連續使用七天
Moxifloxacin 0.5% (Vigamox)	solution	每天三次，每次一滴，連續使用七天
Gentamicin 0.3% (Gentak)	solution onitment	每天四次，每次一或兩滴，連續使用七天 每天四次，每次取約0.5英吋塗於下眼瞼，連續使用七天
Levofloxacin 1.5% (Iquix)	solution	每天四次，每次一或兩滴，連續使用七天
Tobramycin 0.3% (Tobrex)	solution onitment	每天四次，每次一或兩滴，連續使用七天 每天三次，每次取約0.5英吋塗於下眼瞼，連續使用七天
Trimethoprim/ PolymyxinB (Polytrim)	solution	每天四次，每次一或兩滴，連續使用七天

貳、 細菌性結膜炎的治療新藥 - Besifloxacin

Besifloxacin 是最新的第四代 fluoroquinolone，為長效的眼用抗菌劑，抗菌範圍包含了 G(+) G(-)，(像是 Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia) 另外在體外試驗也顯示 besifloxacin 對產生抗藥性的菌種 (包括 ciprofloxacin- or methicillin-resistant S. aureus, Methicillin-resistant S. epidermidis, levofloxacin-resistant S. pneumoniae, Penicillin-resistant S. pneumoniae, β-lactamase positive H. influenza, 和 β-lactamase positive/ampicillin-resistant H. influenza) 有活性。目前0.6% besifloxacin 的眼用懸液劑 (Besivance) 已經於2009年 FDA 核准用於細菌性結膜炎。在美國及加拿大核准用於CDC coryneform group G, H. influenzae, S. aureus, S. epidermidis, S. mitis group, S. oralis, S. pneumoniae 所造成的細菌性結膜炎。另外在美國還用於對抗 Corynebacterium pseudodiphtheriticum, C. striatum, Moraxella lacunata, S. hominis, S. lugdunensis 及 S. salivarius 等菌株^5-6 。

一、藥理作用機轉

Besifloxacin 跟其他的 floroquinolone 一樣，它主要是抑制細菌的 TypeⅡ topoisomerase enzymes DNA gyrase 及 Topoisomerase IV。圖一為 besifloxacin 的化學結構式，這個藥物在C-8上有一個氯離子，是用來改善對抗細菌TypeⅡ topoisomerase enzymes 的活性⁷。含有 N-cyclopropyl group，給予 besifloxacin 較廣的抗菌活性範圍⁸。

圖一 Besifloxacin

二、臨床試驗

在比較 besifloxacin ophthalmic suspension (0.6%) 及 moxifloxacin ophthalmic solution (0.5%) 用於一歲以上感染細菌性結膜炎的病人臨床試驗中，在使用藥物後第五天的疾病復原狀況 (58.3% vs. 59.4%) 及菌種的根除率 (93.3% vs. 91.1%)，第八天的復原狀況 (84.5% vs.84.0%) 及根除率 (87.3% vs. 84.7%)。(表二) 為兩種藥物用於第五天及第八天之比較表。而在眼部副作用的發生頻率分別為12%和14% (P =0.2238)，兩者無顯著差異。結果顯示 besifloxacin 在它的有效性及安全性上都是和 moxifloxacin 類似的。但在眼部刺激感方面，besifloxacin 的發生率為0.3%，moxifloxacin 為1.4% (P =0.0201)⁹。

另外，以兔子角膜在感染16小時候為試驗，比較 besifloxacin (0.6%)，gatifloxacin (0.3%)，和 moxifloxacin (0.5%) 用於 methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Keratitis 的結果顯示，besifloxacin 對於 MRSA 的最小抑菌濃度 (Minimal inhibitory concentration,MIC) 為1 mg/mL，gatifloxacin 和 moxifloxacin 為8 mg/mL，besifloxacin 相較於 gatifloxacin 和 moxifloxacin，在感染16小時後，有顯著的降低 MRSA 的數量¹⁰。

表三顯示，有研究在比較 besifloxacin 及其他抗結膜炎藥物對於 G (+).G (-)，包含 methicillin sensitive and ciprofloxacin resistant (MSSE-CR), methicillin resistant and ciprofloxacin resistant (MRSE-CR) 及 methicillin and ciprofloxacin sensitive (MSSE-CS) 這些菌種的抑菌效果¹¹。

表三 Fluoroquinolone 眼用滴劑的 MIC90s

besifloxacin 及其他 fluoroquinolone 眼用滴劑用於臨床上常見菌種的MIC90s (in μg/mL)
Organism	Besifloxacin	Moxifloxacin	Gatifloxacin	Ciprofloxacin	Azithromycin
All organisms (N=145)	0.25	0.25	0.5	2	>8
G (+) (n=87) G (-) (n=58)	0.125	0.25	0.5	4	>8
	1	0.5	0.5	0.06	>8
Haemophilus influenza (n=46)	0.06	0.06	0.03	0.015	4
Streptococcus pneumonia (n=40)	0.125	0.125	0.25	1	>8
Staphylococcus aureus (n=20)*	0.25	1	0.5	8	>8
Staphylococcus epidermidis (n=7)†	0.06	0.125	0.25	0.25	1
*Includes 3 methicillin- and ciprofloxacin- resistant isolates. †Includes 1 methicillin- sensitive and ciprofloxacin- resistant isolate and 2 methicillin- resistant and ciprofloxacin- resistant isolates.Because of the limited numder of isolates, the MIC50 is listed for this species.

三、藥物動力學及給予劑量頻次

在給予健康受試者一次劑量後，其淚液的 besifloxacin 的半衰期為3.4小時。而有細菌性結膜炎的病人只給予一次劑量，在血液中的半衰期為4.3小時，多次劑量給予後的半衰期為6.8小時¹²。

每毫升的0.6% besifloxacin 的眼用懸液劑含有6.63 mg 的 besifloxacin hydrochloride 相當於6 mg 的 besifloxacin。在美國及加拿大，0.6% besifloxacin 眼用懸液劑的建議使用劑量頻次為感染的眼睛每天使用三次 (需間隔4-12小時)，每次一滴，連續使用7天^5-6。相較於其他 floroquinolone 類通常使用頻次為一天四次，besifloxacin 更能增加病患使用的順服性。在加拿大，核准適用於大於一歲的結膜炎病患。對於一歲以下之病患由於尚無這方面的研究，所以並不建議使用¹³。

四、懷孕分級及副作用

Besifloxacin 的懷孕分級：C級，最好是經過醫師評估後才可使用。在副作用上，本藥之副作用不多，一般也不嚴重，主要分為兩個方面的影響，一部分是眼部的影響，包括了眼部充血 (2%)，視線模糊 (1~2%)，眼部刺激感 (1~2%)，眼睛癢 (1~2%)，眼部疼痛 (1~2%)；另一部分則是神經方面，它有可能會引起頭痛的發生，發生率也是1~2% ¹⁴ 。

參、結語

隨著細菌抗藥性的產生，新藥的研發是越來越被重視的。Besifloxacin 經過研究證實，在用於治療細菌性結膜炎上有良好的耐受性，副作用也較少。臨床試驗顯示用於 MRSA、MSSE-CR、MRSE-CR 及 MSSE-CS 都有顯著療效，未來將會是用於已產生抗藥性的細菌性結膜炎的良好治療用藥。雖然約六成的細菌性結膜炎會自行復原，但是抗菌劑的使用除了能使患者降低復發率及避免併發症的產生，也能迅速的緩解其臨床症狀，使患者能盡早回到工作場所或學校，因此，besifloxacin 的使用是有其必要性的。

參考資料：

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2. Tarabishy AB, Jeng BH: Bacterial conjunctivitis: a review for internists. Cleve Clin J Med 2008 Jul; 75 (7): 507-12.

3. Tepedino ME, Heller WH, Usner DW, et al: Phase III efficacy and safety study of besifloxacin ophthalmic suspension 0.6% in the treatment of bacterial conjunctivitis. Curr Med Res Opin 2009 May; 25(5): 1159-69.

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6. Bausch & Lomb Incorporated. Besifloxacin ophthalmic suspension 0.6% (Besivance): Canadian Product Monograph. Vaughan (ON): Bausch & Lomb Incorporated, 2009 Oct 23.

7. Ward KW, Lepage J-F, Driot J-Y. Nonclinical pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of BOL-303224-A,a novel fluoroquinolone antimicrobial agent for topical ophthalmic use. J Ocul Pharmacol Ther 2007 Jun; 23 (3): 243-56.

8. Drugs. 2010; 70(1): 83-97.

9. McDonald MB, Protzko EE, Brunner LS, et al: Efficacy and safety of besifloxacin ophthalmic suspension 0.6% compared with moxifloxacin ophthalmic solution 0.5% for treating bacterial conjunctivitis. Ophthalmology 2009 Sep; 116(9): 1615-23.

10. Efficacy of Besifloxacin in a Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Keratitis. Cornea 2009 October; Volume 28: Number 9.

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12. Center for Drug Evaluation and Research. Besifloxacin: microbiology review(s) [online]. Available from URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022308 s000_MicroR.pdf [Accessed 2009 Nov 30]

13. Phase III efficacy and safety study of besifloxacin ophthalmic suspension 0.6% in the treatment of bacterial conjunctivitis .Current Medical Research and Opinoin 2009; VOL. 25, NO. 5: 1159-69.

14. Prod info Besivance(R) ophthalmic suspension 0.6%, 2009.