藥學雜誌電子報108期
108
Vol. 27 No. 3
Sep. 30 2011
中華民國一○○年九月三十日出版

Drotrecogin-α 使用加護病房嚴重敗血症患者療效評估


秀傳紀念醫院藥劑科藥師 黃美嫆、黃金鈴
秀傳紀念醫院醫師 汪忠炫、黃炳文、鄭恩宗

摘要

嚴重敗血症常是造成重症病人死亡原因之一,drotrecogin-α 雖可降低嚴重敗血症的死亡率,但價錢昂貴及其出血的副作用,限制了它的使用。本研究採回溯性研究收集2006年7月至2009年7月,共收集20位加護病房患者進行分析評估,探討經 drotrecogin-α 藥物治療後,患者存活率及出血副作用做為本院 drotrecogin-α 藥品使用依據。結果顯示治療後死亡率 (50%),存活率 (50%)。分成死亡及存活患者兩組比較,患者的 Plasma D-Dimer (p=0.018),multiple organic failure (p=0.021) 等具有統計義意。重症專科及原專科醫師 (close system n=14 vs. open system n=6) 比較,患者死亡率分別是28.6%及100%。本研究經由分析 drotrecogin-α 病患的特性與存活率關係,出血的副作用及藥費相關資料回饋給臨床醫生,提供本院 drotrecogin-α 使用標準,以提高敗血症病患的生存率及預後為目標。

關鍵字: 藥物使用評估、活化蛋白質C、嚴重敗血症、drotrecogin-α

壹、前言

敗血症 (sepsis)、敗血性休克 (septic shock) 和多重器官功能異常症候群 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS/MOF) 是重症加護病房病患最主要的死因。在美國每年敗血症的發生案例約有75萬人,其至少造成22.5萬人的死亡發生1。根據行政院衛生署統計公告2009年台灣地區國人死亡原因,敗血症佔國人主要死亡原因的第12名,死亡人數3,623;死亡率15.7% 2

敗血症主要是因感染所造成之全身性發炎反應,引發敗血症的詳細機轉目前仍不是很清楚。只知道當人體免疫系統對感染產生的全身性發炎反應;此種反應原是人類本能抑制感染的防衛機轉,但是若發生過度的免疫發炎反應時,會誘發全身性的發炎反應,血管的內皮細胞也跟著發炎受損,進而引發血管內的凝血反應,因而在全身的血管內到處凝集出血栓。此時有一種能促進血栓溶解及抗發炎的物質,叫作活化蛋白質 C (activated protein C),它在血中的濃度卻反而減少,因而使敗血症患者全身各器官及組織的血管內皆出現血栓而無法溶解,進一步造成缺血、壞死及器官衰竭,甚至導致敗血性休克及死亡。敗血症病人有任何一個器官產生衰竭,其死亡率是大約是21%;二個器官,三個器官及四個以上器官衰竭死亡率分別是44%,64 %,74%。多重器官衰竭雖有非常高的死亡率,但在48小時內給予適當之處理及治療即可增加其存活3。嚴重敗血症及敗血性休克的死亡率分別高達25~30%及40~70%4-5,想要獲得較好的預後,必需針對敗血症的發炎特性、凝血酶原及免疫抑制,深入了解並擬定一套合理的治療計畫:(1) 在病發的六小時內,迅速的診斷及治療6。(2) 嘗試使用多種方式合併治療7。(3) 針對不同的病人,給予個別的治療照護是很重要的。以上將有助於敗血症患者獲得較好預後。

目前對嚴重敗血症的治療主要包括下列三大項8:(1) 去除感染源:杜絕嚴重敗血症最重要的治療。例如:抗生素治療、清創術、放置引流管等。(2) 支持器官功能:防止器官進一步惡化。例如:適當之輸液急救、血管收縮劑治療、人工呼吸器、腎臟置換治療法等。(3) 中斷炎症反應之階梯瀑布效應:例如 drotrecogin-α 介入治療。

Drotrecogin-α 是經由基因工程所研發 rhAPC (recombinant human activated protein C,drotrecogin-α,商品名為 Xigris),其作用機轉是藉由抑制 Va 及 Ⅷa 因子的活性,限制凝血酶的生成,而且會抑制纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑的生合成,來調節凝血反應,且具抗血栓與纖維蛋白溶解原的特性3

在2001年 drotrecogin-α 完成 PROWESS 試驗4,使用 drotrecogin-α 劑量為24 mcg/kg/hr,連續靜脈輸注96小時於1690位患有嚴重敗血症的病人,在28天內死亡率下降6.1% (p=0.005),於2002年1月上市。Drotrecogin-α 是第一個用來治療嚴重敗血症的藥物,因藥價高與出血的危險性使得臨床使用上受到限制,為使 drotrecogin-α 有臨床使用上的合理性及安全性,進行 drotrecogin-α 藥物評估,主要是療效及副作用方面探討。

貳、研究對象與方法

根據2007年中央健康保險局 drotrecogin-α 健保給附規定9,本研究收集2006年7月至2009年7月院內加護病房包括重症專科醫師治療 (close system) 和原專科醫師治療 (open system) 共20位患者,使用 drotrecogin-α 劑量為24 mcg/kg/hr,連續靜脈輸注8-96小時不等,進行病歷回溯性分析。採用 SPSS12.0 軟體進行資料統計分析。

參、結果

患者基本特徵 (表一):男性13位,女性7位,平均年齡62.2歲。以二個器官衰竭數最多有11人;急性生理狀態和慢性健康評估分數 (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE) II score 為29.1±2.5分,生化值 D-dimer 為4,595.0±2,211.0 (ng/mL)。

 

表一 Base- line Characteristics of The Patients

Characteristics

Patients (n=20)

No.of patients (%)

Gender (male)

Man

13 (65)

 

Female

7 (35)

Age, yr

 

62.2 ±16.8

Base line disease

   
 

Diabetes mellitus

9 (36)

 

Hypertension

5 (20)

 

COPD

2 (8)

 

Cancer

3 (12)

 

Liver disease

2 (8)

 

Heart disease

5 (16)

Metabolic acidosis

 

18 (90)

No. of dysfunction

organs

 

1

1 (5)

 

2

10 (50)

 

3

8 (40)

 

4

1 (5)

APACHE – II score

 

29.1±2.5

Plasma D-Dimer (ng/mL)

 

4,595.0±2,211.0

APACHE - II score: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score

COPD: chronic obstructive pulmonary disease

 

20位患者經 drotrecogin-α 治療後死亡者 (10人),轉病房 (10人);死亡率(50%),存活率 (50%)。副作用四肢多處瘀青有1人,血痰有2人。將療效分成死亡 (n=10) 與 存活 (n=10) 比較:患者的年齡,APACHE – II score,潛在疾病,感染部位等 p- value >0.05 統計上並無明顯意義。但血漿的 D-dimer (p=0.018) 及多重器官衰竭 ( p=0.021) 的p - value <0.05具有統計上意義 (表二)。

 

表二 Analysis of outcome causes (Death vs. Survival)

 

Death(n=10)

Survival(n=10)

p- value

Age, yr

60.8±16.3

63.6±18.9

0.65

Base line disease

1.7±0.7

1.3±0.6

0.341

Site infection

1.3±0.6

1.7±0.9

0.302

No. of dysfunction organs

2.8±0.6

2.1±0.5

0.021*

APACHE - II score

30.0±3.9

28.1±1.2

0.134

Plasma D-Dimer (ng/mL)

6,059.3±2,627.2

3,130.7±1,794.9

0.018*

Adverse event (%)

2(10)

1(5)

0.542

*p- value <0.05 is statistically significant

 

患者經 drotrecogin-α 藥物治療後,生化值 D-dimer 治療前、後有統計上明顯的差別 (p=0.022)。血小板數減少,凝血酶原時間 (prothrombin time),活性部分血栓時間 (activated partial thromboplastin time),國際標準凝血時間比值 (international normalize ratio) 等並無統計意義 (表三)。將重症專科及原專科醫師 (close system n=14 vs. open system n=6) 治療比較,close system 患者死亡率28.6%,28天後死亡率35.7%;open system 患者死亡率100%。患者的年齡,多重器官衰竭,APACHE – II score,血漿的 D-dimer 等 p- value >0.05 並無統計上意義 (表四)。

 

表三 Patients lab data for drotrecogin-α treatment

 

Normal

Before

After

p- value

Plasma D-Dimer

<500 ng/mL

4,517.9±2,597.2

2,302.2±1,340.8

0.022*

PT

8.0-12.0 sec

14.5±4.3

26.1±30.9

0.138

APTT

24.3-32.7 sec

55.2±31.9

95.4±96.2

0.108

INR

<2

1.5±0.5

1.9±1.5

0.264

PLT

13-40×104/uL

14.8±12.3

11.1±9.1

0.317

PT:prothrombin time

APTT:activated partial thromboplastin time

INR:international normalize ratio

PLT:platelet

*p- value <0.05 is statistically significant

 

表四 Analysis of outcome causes of close vs. open system

 

Close

Open

p -value

No. of patients

14

6

 

Mortality (%)

4 (28.6)

6 (100)

 

Age ,yr

61.9±17.4

63±15.6

1

No. of dysfunction organs

2.4±0.7

2.5±0.5

0.784

APACHE - II score

27.1±1.4

29.8±3.0

0.741

Plasms D-Dimer

(ng/mL)

3,749.9±2,027.8

4,108±2,800.3

0.064

Adverse event (%)

3 (21.4)

0

0.231

Close system:intensivist doctor

Open system:faculty doctor

 

肆、討論

根據2001 PROWESS 研究指出 APACHE II score 超過25分的患者,drotrecogin-α 治療結果顯著優於安慰劑組的病人,但此一治療效果在 APACHE II score 小於25 分的患者身上則不明顯。另分析發現 drotrecogin-α 的治療效果在發生兩個以上器官失能的嚴重敗血症患者也比僅有一種器官失能的患者明顯,且0-24小時內接受治療的死亡率比在24小時後接受治療的死亡率低。2005 ADDRESS 研究指出10,drotrecogin-α 使用於低死亡風險 (APACHE II score 低於25分或單一器官衰竭) 的嚴重敗血症病患,其結果顯示使用 drotrecogin-α 治療的患者28天死亡率並沒有達到統計差異 (p=0.34)。本研究追蹤3年20位患者使用 drotrecogin-α 療效發現,APACHE II score > 25 分且兩個以上器官失能使用 drotrecogin-α 具有統計意義 (p=0.021) 與相關文獻符合。

2005年 ENHANCE 試驗中研究指出11,病患於0-24小時內接受治療的死亡率比在24小時後接受治療的死亡率低 (p=0.01)。2009年陳穎心的文章指出12,敗血症治療的關鍵在於爭取時間。唯有完整的治療,才能避免敗血症引起之多重器官衰竭,並指出6至24小時內若病患有高死亡風險 (APACHE II ≥ 25或多重器官衰竭),且無使用活化蛋白質C之禁忌症,可考慮使用活化蛋白質C。根據2008年 Surviving Sepsis Campaign 的建議13,活化蛋白質C會促使血栓溶解,能有效減少血栓所引起的多重器官血液灌注缺乏,進而多重器官衰竭。由此可知,適時使用活化蛋白質C的治療於敗血症的病人,是能有助於改善病人存活率及減少併發症。由本研究發現 close system 使用 drotrecogin-α 治療患者後死亡率28.6%,open system 死亡率100 %。Close system 使用 drotrecogin-α 患者的 APACHE -II score 平均27.1分,器官衰竭數平均2.4個;open system 使用 drotrecogin-α 患者的 APACHE -II score 平均29.8分,器官衰竭數平均2.5個。發現兩者 APACHE -II score 及器官衰竭數差異不大,但患者預後死亡率卻相差甚遠。分析原因發現 close system 能夠密切觀察病患臨床上症狀變化於12-48小時內接受 drotrecogin-α 治療,充分把握黃金治療期。Open system 醫師除未能在12-48小時內迅速診斷及治療外,另一原因是 drotrecogin-α 具有出血性風險及藥價昂貴和健保給付條件限制等因素應是導致 open system 醫師在評估 drotrecogin-α 藥物使用上困難點而錯失藥物治療黃金期,導致患者死亡率偏高。

20位患者所花費 drotrecogin-α 單一藥價藥費總共新台幣3,569,078元,28天後死亡患者 (11位) 藥費共1,403,570元;存活率患者 (9位) 藥費共2,165,508元。根據 drotrecogin-α 健保給付規定指出,評估患者除了本次敗血症之外,病患必須有良好之存活預後 (存活預期大於六個月) 是很重要的事件。因在目前台灣實施健保總額給付預算制度下,花費這麼大筆醫療資源;患者存活率只有45%,是值得深入進一步探討評估藥物療效及藥物經濟效益。

根據 PROWESS 及 ADDRESS 試驗指出,使用 drotrecogin-α 的主要副作用為可能增加出血的發生,顯示嚴重出血的發生率高於安慰組分別是 p=0.06及 p=0.02。另外根據2009 Gentry 等研究結果也指出14,使用 drotrecogin-α 治療嚴重敗血症的病患會增加出血的危險性。由上述文獻發現 drotrecogin-α 會干擾 APTT 檢測值,可能增加出血的發生,故使用時須監測病人的凝血機制 (如PT、APTT 及 PLT) 及觀察皮膚是否有瘀青或紫斑和上消化道出血等表徵。對於可能出血的療程,於開始前2小時停用本藥品。在本評估中發現患者經 drotrecogin-α 藥物治療後,生化值 D-dimer 有下降及血小板數低下,PT、APTT、 INR有明顯延長。副作用發生出血方面共有3人 (15%),這3位患者均有先暫停 drotrecogin-α 藥物輸注再續用;所以監測病人的凝血機制並評估治療的效益與可能出血的危險性是非常重要。若病人於使用期間發生具臨床意義的出血情形,應立即停止使用本藥品。

以實證醫學觀點討論,2008年 Cochrane Database of Systemic Review 的結論認為15,在沒有更進一步的臨床試驗佐證下,drotrecogin-α 在嚴重敗血症的效果無法被證實,因此無法建議使用 drotrecogin-α 於此類患者的治療。

伍、結論

嚴重敗血症目前仍是重症患者最主要的死因,drotrecogin-α 是第一個經由大型臨床試驗證實能有效降低嚴重敗血症死亡率,雖然沒有更進一步的臨床試驗佐證 drotrecogin-α 在嚴重敗血症的效果;但由各文獻研究結果指出 drotrecogin-α 可對抗敗血症的發炎反應及抑制血栓形成可減少嚴重敗血症相對的死亡率,開啟了我們對嚴重敗血症治療的新境界。

依據目前嚴重敗血症最佳的風險評估方式為臨床評量及判定,基於風險評估具不確定性,且嚴重敗血症、敗血性休克的病程多半惡化快速,一旦判定病人具有高死亡風險,應儘快完成 drotrecogin-α 評估給予治療。藥師有職責將本院 drotrecogin-α 臨床應用的療效,分析使用 drotrecogin-α 病患的特性與存活率關係,出血的副作用及藥費相關資料回饋給臨床醫師。提醒醫師使用 drotrecogin-α 應該審慎篩選病人的潛在疾病,排除容易出血的高危險群或瀕臨死亡的病患;並隨時監測病人凝血機制,如此才能讓病人在可能最小的副作用之下,產生最大的治療效果,以提高敗血症病患的生存率及預後。

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Drug Utilization Evaluation of Drotrecogin-α in Adult Critical Patients with Severe Sepsis

Mei-Jung Huang1, Chin-Ling Huang1,
Chung-Hsuan Wang2, Ping-Wun Huang2, En-Tsung Cheng2
Department of Pharmacy, Show Chwan Memorial Hospital, Changhua, Taiwan1
Department of Medicine, Show Chwan Memorial Hospital, Changhua, Taiwan2

Abstract

Severe sepsis is one of the death related causes in critical ill patient. Drotrecogin-α has been indicated to increase the survival rate in high risk adult with severe sepsis. The high cost and hemorrhage side effect limited its utilization. We conducted a retrospective study and evaluate its efficacy in critical patients. The data was collected from July 2006 to July 2009. We evaluate the survival and mortality rate after treatment with drotrecogin-α. Utilization of drotrecogin-α in critically ill patient with high risk severe sepsis, mortality rate 50% versus survival rate 50% respectively. There were significant p-value showed in plasma D-dimer (p-value 0.018) and multiple organic failures (p-value 0.021). We also compared the physician prescription and found that utilization of drotrecogin-α by open system intensive care 100% mortality rate versus 28.6% by close system intensive care.In this regard, it should be noted to the intensive care specialist that the utilization of drotrecogin-α must be more considerable to approach a more successful outcome to save one life and notice it is side effect.