摘要

Statins 藥品除了有降低血脂的功能之外，臨床上亦常利用其改善血管內皮細胞狀態及穩定斑塊等作用，於急性冠狀動脈疾病發作後之治療扮演重要角色。本案例描述一位83歲男性病患，因心肌梗塞入院治療，使用 simvastatin 治療3週後，發現 creatinine kinase 值異常上升，疑為 simvastatin 引起之橫紋肌溶解症，立即停藥並給予症狀支持治療，停藥5天後 creatinine kinase 值明顯下降，臨床情況顯示急性症狀已獲緩解，然而病人於停藥2週後仍因病況危急而自動出院。雖然橫紋肌溶解症的發生機率極低，但若未及時發現及後續妥善處理，造成器官衰竭甚至死亡的風險極高，醫療人員於使用相關藥品時，宜謹慎注意相關症狀的發生，並應告知病人可能的副作用，以協助早期發現不良反應，共同維護用藥安全。

關鍵字： 藥物不良反應、橫紋肌溶解、adverse drug reaction、statins、simvastatin、rhabdomyolysis

壹、前言

自民國九十三年四月，「藥物安全監視」及「藥物不良反應通報」經立法明列於藥事法後，大眾的用藥安全獲得更明確的保障。根據國際醫藥品法規協合會與世界衛生組織對藥物不良反應 (adverse drug reaction, ADR) 的定義，反應國內國情後，定義為：「基於證據、或是可能的因果關係，而判定在任何劑量下，對藥品所產生之有害的、非蓄意的個別反應」。民國九十四年起由全國不良反應通報中心統一受理通報作業，並發表刊物報告統計分析之資訊，對於國人用藥上安全性極有幫助。

貳、案例報告

一位83歲的男性病人，身高160公分，體重63.85公斤，無特殊藥物過敏史，過去病史有良性攝護腺肥大、十二指腸潰瘍，無高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease, CKD)、心臟疾病之病史。民國99年6月21日因胸悶、冒冷汗、呼吸困難感就醫，疑似 ST-elevation myocardial infarction、pulmonary edema，故安排冠狀動脈攝影檢查及裝置 IABP (intra-aortic balloon pump) 後，住入加護病房治療，且開立處方 aspirin 100 mg/cap 1 cap PO qd, clopidogrel 75 mg/tab 1 tab PO qd, famotidine 20 mg/tab 1 tab PO bid, ezetimibe 10 mg/ simvastatin 20 mg 1/2 tab PO qd；6月22日因呼吸困難症狀持續，胸腔X光顯示兩側肺部皆有浸潤現象，增加 tazobactam 250 mg/piperacillin 2 g/vial 1vial IV q8h 治療，檢驗數值顯示腎臟功能惡化 (creatinine 3.3 mg/dL)，故予透析治療，因感染情況未獲有效控制及 hemodynamic unstable 而持續住院，住院期間檢驗數據請見附表 (表一~表二)。7月14日血清 BUN 166 mg/dL, creatinine 5.5 mg/dL, CK 79841 U/L, CK-MB 744 U/L，評估臨床表徵及用藥後 (表三)，懷疑是 simvastatin 引起之橫紋肌溶解症，隨即停用 simvastatin 並給予支持治療。7月20日橫紋肌溶解急性症狀緩解，轉入呼吸治療病房持續照護，然而7月28日病情惡化病危而自動出院。

 

 

參、討論

一、 藥物引起肌肉病變 (Myopathies) 之機轉

關於藥品引起肌肉病變之機率雖無統計數據，但目前已知有超過150種藥品皆可能引發嚴重相關肌肉病變 (例如橫紋肌溶解症)¹。主要機轉有三：1.藥品本身對肌肉存在傷害性，例如酒精、cocaine、glucocorticoids、降血脂藥品等。目前用來治療風濕性關節炎或紅斑性狼瘡的抗瘧疾藥品及 colchicine 則可能造成 vacuolar myopathy 的發生。因通報案例皆使用常用劑量，此類不良反應與劑量之關聯性似乎不強；然而，抗瘧疾藥引發 neuromyopathy 之機轉似乎與lysosome內所累積之使用劑量有關²：病理上可見肌肉細胞內 phospholipids 和 glycogen 累積於 lysosome 中，表現出myeloid 及 curvilinear body 特徵。另一常見引發 mitochondrial myophathy 者為 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (例如zidovudine)，臨床上可見到肌肉相關酵素值上升及 weakness 等症狀。2.免疫系統引起之 inflammatory myopathy，例如 interferon-α 或 D-penicillamine 引起之 myositis。3.非直接性的肌肉損傷，例如利尿劑引起之低血鉀、酒精引起之癲癇或瞻妄而造成之肌肉顫抖等。

二、Statins 的作用機轉

Statins 為 HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl CoA) reductase 抑制劑，可降低肝臟膽固醇的生成量，增加低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 受體表現，促進 endocytosis 而降低血清 LDL 值。此外 statins 亦降低肝臟分泌 apolipoprotein B 而達到降低極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 效果。使用 statins 治療者之高密度脂蛋白 (high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C) 值約可提高5%，而三酸甘油脂 (Triglyceride, TG) 則因 VLDL 合成下降而降低20~40%。

三、Simvastatin 簡介

Simvastatin lactone 為一 prodrug，進入體內後由小腸壁及肝臟的 CYP3A4 水解成為活性 simvastatin acid，再進行 glucuronidation 代謝後排出體外。藥物動力學資料，口服吸收率為85%，生體可用率約5%，血漿蛋白結合率為95%，達最高血中濃度時間1.3~2.4小時，代謝物經由糞便 (60%) 及尿液 (13%) 排泄。常用劑量為每日10~80 mg，平均可降低 LDL-C 數值達26~47%、TG 12~40%、且增加HDL-C 9%³。嚴重腎臟功能不全或長期透析治療的病人，則由低劑量每日5 mg 開始，持續監測循序調整至治療劑量。臨床上除治療血脂異常，也具有改善血管內皮細胞、調節發炎反應、穩定斑塊等作用，因而常用於急性冠狀動脈疾病 (acute coronary syndrome, ACS) 後之治療，特別是心肌梗塞 (myocardial infarction, MI) 後，積極的使用 statins 可降低死亡率與MI之再發率。罹患CKD但暫時不需透析治療族群中，使用 statins 可降低心血管疾病相關死亡率及改善尿蛋白排出⁴，與安慰劑相較之下，嚴重不良反應事件 (橫紋肌溶解、肝臟酵素值上升、因副作用而停藥) 發生率無統計上顯著差異。

The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) 研究中⁵，使用 pravastatin 40 mg/day五年的受試者相較對照組，心臟疾病相關死亡率及非致命性MI發生率皆明顯較低，期間病況改變需接受經皮冠狀動脈血管成形術及冠狀動脈繞道手術處理的比例亦明顯較低。The Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering Trail (MIRACL) 試驗⁶，使用 atorvastatin 80 mg/day 受試組經過16週追蹤，其非致命性MI發生率、心跳停止後復甦 (cardiac arrest with resuscitation)、因再發心臟缺血性症狀而住院 (recurrent symptomatic ischemia requiring hospitalization) 等研究結果與對照組相較，在統計學上呈現顯著意義。Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI 22 trial) 結果顯示⁷，使用 atorvastatin 80 mg/day 受試組之死亡率、MI發生率、中風發生率皆較 pravastatin 40 mg/day 組為低；安全性方面，有約3%的受試者因肌肉疼痛或 serum creatinine kinase 數值升高而停止使用藥品，但無任何發生橫紋肌溶解案例報告。

四、Statin 引起之橫紋肌溶解症

Statins 的副作用主要為影響肝臟功能及肌肉變化方面，臨床顯示 statins 會造成肝臟 aminotransferases 數值上升0.5~3%。目前認為造成 myopathy 之機轉，是因 statins 干擾膽固醇生合成，影響代謝路徑下游的 isopentenylated proteins geranyl pyrophosphatase 及 farnesyl pyrophosphatase 減少，進而影響細胞內訊號傳導的不平衡及減少 ubequinone 的產生，抑制 ATP 生成，導致細胞死亡及橫紋肌溶解⁸。此外，statin 誘發細胞 ryanodine-sensitive stores 及 mitochondria釋出鈣離子⁹，也可能與肌肉毒性有關，唯詳細機轉仍需更多證據支持；可以確定的是誘發 myopathy 與藥品使用劑量及是否存在有影響 statin 的代謝因素有關，亦即藥品的血中濃度愈高，引起 myopathy 的機率有較高的趨勢。

Statins 經由 organic anion transporting polypeptide C (OATP1B1) 進入肝臟細胞，而 OATP1B1 經由基因序列 SLCO1B1 調控；Ghatak 等人指出¹⁰，statin 引起 myopathy的病人，除了可能存在某些臨床無症狀的遺傳性肌肉相關疾病外，與 OATP1B1 蛋白的表現或 CYP 酶系統的表現可能有關。其他的風險因子包含女性、80歲以上病人、chronic renal impariment、併用藥品 (amiodarone, azole antifungals, cyclosporine, fibrates, macrolides等)。綜合來說，statin-induced myopathy 的發生率約1.5%~5.0%¹¹。使用 simvastatin 發生 rhabdomyolysis 機率約0.05~0.25%³。

五、橫紋肌溶解症的治療

臨床表徵有肌肉腫脹、疼痛、僵硬、無力、尿液顏色變深 (tea color urine)，部分患者會伴隨有發燒、虛弱、噁心等症狀。實驗數據可觀察到病人的 transaminases, CK, serum creatinine 等數值上升，出現肌球蛋白尿 (myoglobinuria) 及代謝性酸中毒¹²；MRI顯示 muscle edema 及 contrast enhancement；肌電圖多半無特殊變化，病理學可觀察到 crophages 引起之 multiple necrotic fibers。治療以支持性療法為主，重點在於避免急性腎衰竭發生，給予液體補充維持血管內循環量，此外重碳酸鹽 (bicarbonate) 可鹼化尿液以避免 myoglobin 結晶阻塞腎小管。藉由 mannitol 的滲透性質來促使組織間體液回流至血管內¹³，併發 compartment syndrome 時可減少 muscle edema 情況，增加體內循環量，其利尿性質亦可防止 myoglobin 造成腎小管阻塞。Mannitol 劑量為1 g/kg靜脈注射30分鐘，或使用起始劑量 25 g後以5 g/hr 速度維持 IV infusion (每日劑量120 g)。

橫紋肌溶解症常伴隨電解質異常，需依據電解質監測結果調整治療：高血鉀會引發心律不整致死，應以鈣鹽、胰島素、sodium bicarbonate 鹼化血液等方式治療；病程早期出現的 hyperphosphatemia 及 hypocalcemia，極可能於病程後期轉變為 hypophosphatemia 及 hypercalcemia，需謹慎處理。

肆、結語

Statins 降低 LDL-C 及預防心血管動脈硬化相關疾病有正面的效果，雖然可能發生 myopathy 副作用，相對而言肌肉併發症實屬罕見。臨床治療劑量應由低劑量開始，視病人臨床反應調整，同時應告知病人，此類藥品可能副作用，提高病人警覺心，將傷害降至最低。臨床上若需併用 fibrates 類降血脂藥品或其他具有肌肉毒性、或影響 statins 代謝藥品時，皆應考慮可能存在之藥品交互作用，以維護病人用藥安全為最優先考量。

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