摘要

放射線療法仍是對付癌症時最廣用的方式之一。輻射誘導 DAN 損壞可阻止腫瘤細胞增生，然而輻射造成的破壞往往波及鄰近的組織，因此抵抗輻射誘導 DAN 損壞之輻射保護劑就有了發展空間，以保護正常細胞。最近的研究發現許多策略，包括自由基清除劑、NOS 抑制劑、抗發炎劑與免疫調節劑。使用這些策略，不僅可以保護正常組織，或許亦可減少放射治療的副作用。

關鍵字：放射線保護劑、癌症、副作用、radioprotective agents、cancer、side effect

壹、前言

醫學科技的進步，藥物治療中的放射線治療、化學療法讓人類面對癌症時的治癒率得以提升，或者增加生存年限，而延長了全球人類的平均壽命。治療過程中，化學抗癌藥物所引發之嚴重副作用常讓癌症病人做了第一次化療後即有放棄的念頭，不能完成預定之治療療程，無法達到醫療成效、及抑制癌細胞擴散延遲黃金治療期。

癌症治療一般有手術、放射線治療、化學治療及生物製劑治療等幾種方式，治療的目的是要消滅或控制癌細胞，使病情得到緩解。一般病人常見治療後會有頭髮稀疏、掉髮、口腔潰瘍、壞死性粘膜發炎、食慾不振、噁心及疲倦乏力、腹瀉、體重減輕及白血球下降、血小板減少等副作用，嚴重甚至引發其他致命相關的併發症 (如表一)。在治療過程中除消滅癌細胞外，也同時有可能傷害正常細胞，惱人的藥物副作用讓人感到不適且痛苦，化學治療所引起的副作用如何預防及減輕都是研發或改良藥物副作用的重要參考依據。

為增加醫囑順從性，減少副作用是方式之一，可經由改變給藥途徑方法予以減輕不良反應的症狀，例如分散及長時間給藥或局部給藥，也可適當使用細胞保護劑，可促使高劑量化學治療、骨髓移植及放射治療更為安全可行。本文即是介紹用於放射療法之細胞保護劑，其功能在於對一般正常細胞與癌細胞之間有選擇性，因此可在不影響抗癌療效之下保護正常細胞免於放射治療之破壞¹。

貳、放射線治療保護劑之分類

放射線治療保護劑之分類與機轉分別敘述如下 (如表二)。

 

表二 可做為放射線治療之保護劑之分類與機轉¹

放射線治療之保護劑 (Radioprotective agent)		機轉 (Mechanism)
自由基清除劑 (Free radical scavengers)	Amifostine (WR2721/WR1065)	含S- (thiol) 和SH-(sulfhydryl) 之官能基，可藉由鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatases) 活化
	MnSOD	超氧化物清除劑 (superoxide scavenging)
	Nitroxides (TEMPOL)	超氧歧化類似物 (Superoxide Dismutase Mimetic)
	Vitamins A, C, E	抗氧化 Antioxidants
	Melatonin	清除羥基自由基 (hydroxl radicals)，增加細胞內抗氧化的活性，降低NOS的活性
NOS抑制劑 (NOS inhibitors)	AMT, L-NAME 7-Nitroindazole	預防 NO 和 ONO2-−過度表現
抗發炎製劑 (Anti-inflammatory agents)	Resveratrol Palifermin Benzydamine	調控內生性細胞保護之機制，促進或抑制細胞增生及分化
免疫調節劑 (Immunomodulators)	Gamma-interferon RT-1 Polysaccharides Propolis	刺激免疫系統產生 cytokines

 

 

一、Free Radical Scavengers

（一）Thiol-Containing Compounds

Aminofostine 為含硫化合物中最典型之代表藥物，是一種親水性的化合物，其前驅物WR-2721先蓄積於腎臟與唾液腺中，再此經過代謝步驟轉換為具活性物質 WR-1065，最主要可清除 O₂^-，OH 和 (lipoperoxyl (LOO) radicals)^2-3。Aminofostine 其預防效應作用於正常細胞並非癌細胞上，文獻指出是由於在正常細胞中之鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase)，含量較高，進而影響細胞內之酸鹼性和產氧能力 (oxygenation) 所以可以選擇性地攝取 aminofostine。Aminofostine 目前已經過美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration) 核准使用於對放射線療法治療卵巢 (ovarian) 癌和頭頸部癌 (head and neck cancers) 所造成之正常細胞損傷之輔助療法。目前投與途徑僅有靜脈注射方式，同時會伴隨噁心，嘔吐及低血壓等副作用，因而限制了其治療。有許多研究朝向開發其它替代之投與途徑以降低其副作用⁴。美國臨床腫瘤學會 (The American Society of Clinical Oncology) 建議 Amifostine 之投與方式，於放射線療法前15至30分鐘給予，為靜脈輸注 (IV infusion) 200 mg/min 方式，達到每日劑量 200 mg/m2 daily 的治療濃度。然而，此藥物經由靜脈輸注投與後，已知的副作用包含噁心、嘔吐、低血壓、低血鉀。文獻提及，經由皮下注射方式可降低 Amifostine 之副作用，在藥物動力學研究中，以皮下注射 500 mg 之 Amifostine，有文獻進行 Phase II 試驗，約85%病人得到較好的耐受性，其他病人仍會出現中度程度之噁心之副作用，但是低血壓症狀小於3%^5-6。

（二）Manganese SOD

在細胞抗氧化系統中，超氧歧化物 (superoxide dismutases, SODs) 是一個很重要的角色，存在於所有的原核及真核細胞中，催化 (catalyzing) O₂^- 轉變為 O₂ 和 H₂O₂。在哺乳類動物細胞中 SODs 具有三種 isoforms，其氧化還原反應必須經過不同金屬離子的催化。存在於粒腺體內的 SOD，當被錳催化後 (錳是體內的抗氧化酵素)，我們將此 SOD 稱為 MnSOD 或 SOD₂，可降低放射線照射後所誘發之細胞凋亡 (apoptosis)，因此可以保護人體免於過多的氧化壓力^7-8。

（三）Nitroxides

Nitroxides 化合物其分子量低並具有四級胺的官能基，因此可將氧化態之 (R₃N⁺_-O−) 轉變為穩定的自由基 (free radicals)。最初 Nitroxides 被使用於 (ESR spectroscopy) 做為探針，目前研究多朝向抗氧化活性能力之探討。大多數 Nitroxides 屬於水溶性，屬於之相似物 (superoxide dismutase mimetics)，可中和 (O₂^-)，(OH)，(organic hydroperoxides)。有許多的 nitroxides類物質如 TEMPO，其優勢在於選擇可選擇性的作用在正常組織，並可快速的使腫瘤 hypoxic 組織 (tumor hypoxic tissues) 內 (hydroxylamine) 物質失去活性。雖然 nitroxides 對於細胞通透性良好，然而卻無法進入粒腺體內。有文獻指出，將一種 nitroxide 物質-4-amino-TEMPO 傳遞至細胞，利用質譜儀 (mass spectroscopy) 分析，結果發現4-amino-TEMPO 無法進入粒腺體外的膜，必須藉由有效率的標靶方式才可將其運送至粒腺體內⁹。

（四）維生素類

依據實證療法指出，使用維生素製劑可降低放射線療法對於組織之傷害性。支持性飲食 (supplemental diets)，如高劑量之維生素A、C、E可預防在放射線治療期間對於正常組織之傷害¹⁰。此外，當以放射線治療期間同時使用高劑量維生素製劑時，某些特殊的癌細胞可能會對於放射線較為敏感 (radiosensitizing)， 特別是當使用混合性的維生素製劑其影響特別顯著。雖然高劑量維生素製劑可以帶來許多預防正常組織傷害的效益，然而為避免所使用的劑量所伴隨之毒性，反而使得此方式具有一些限制性，且必須監測以下所伴隨的副作用。高劑量維生素C產生腹瀉 (diarrhea)；高劑量維生素E伴隨血液凝集障礙 (blood clotting)；高劑量維生素A則對於皮膚刺激 (skin bronzing) 有高度關聯性。

（五）退黑激素 (Melatonin)

Melatonin 其化學式為 N-acetyl-5-methoxytryptamine，為一種內生性物質，藉由 (pineal gland) 合成釋放進入血流 (bloodstream) ¹¹。目前 Melatonin 被當作有效力之抗氧化物質，可直接清除 (OH radicals)，並可提高 (SOD) 及 (glutathione peroxidase, GPX) 之酵素活性。Melatonin 也可降低 (NOS) 之活性，再許多文獻中也確立其做為放射線治療之保護劑，同時本身不具有毒性。目前已有文獻報導，Melatonin 可藉由誘發細胞凋亡 (apoptosis) 的途徑，達到降低腫瘤細胞的生長，已朝向臨床效能評估。

二、NOS 拮抗劑

NOS 拮抗劑 (NOS antagonists) 並非最早做為放射線治療時的保護劑，然而目前臨床報告指出，NOS 拮抗劑如 L-NMMA 和 AMT 做為預防放射線治療所產生之 cystitis，相較於 MnSOD 表現來得更佳。在文獻提及此類抑制劑 (如 L-NMMA 與 AMT) 對於預防經輻射線治療膀胱炎之療效，較 MnSOD 基因轉殖療法更佳。靜脈注射投與 NOS 抑制劑可讓膀胱的 umbrella 細胞層免於表面潰瘍，因此可防止其細胞單層膜通透性的改變。NOS 拮抗劑可預防 NO 與 O₂^-−的產生，進而防止衍生出必須由抗氧化酶中和的 H₂O₂。因為全身性投與 NOS 抑制劑會造成高血壓，所以將抑制劑導引至細胞粒線體是臨床治療上所必須的¹²。

三、抗發炎劑 (Anti-Inflammatory Agents)

當放射線治療時，發炎反應 (inflammation) 是最直接產生的症狀，也是藉由氧化壓力 (oxidative stress) 所表現出的次級反應 (secondary effect)。一般來說，急性發炎反應 (acute inflammatory response) 的發生包括一系列的訊號傳遞，如活化對壓力敏感化的激酶 (stress-sensitive kinases) 和轉錄因子 (transcription factors)，進而產生 (inflammatory cytokines)¹³。由於這些 cytokines 和生長因子 (growth factors) 在體內持續慢性過度表現 (overexpression)，會造成纖維化 (fibrosis) 或壞死 (necrosis) 的現象，因此抗發炎製劑使用在放射線療法中有其必要性。Palifermin 為一種人類重組角質細胞之生長因子 (human recombinant keratinocyte growth factor, KGF)，此製劑可刺激表皮細胞 (epithelial cells) 增生與分化，並促劑內生性之 (glutathione peroxidase) 的活性，因此常使用於口腔與腸壁表面之修復²。Resveratrol (polyphenolic phytoalexin) 也可做為放射線治療的保護劑，其特性涵蓋抗氧化 (anti-oxidant)，抗發炎 (anti-inflammatory) 與抗增生 (anti-proliferatiation)。此外，有文獻指出，Resveratrol 可藉由抑制 caspases，達到防止 UVB 照射所誘發的細胞死亡¹⁴。

四、 免疫調節劑 (Immunomodulators)

造血細胞 (hematopoietic cells) 在體內具有高度轉換 (turnover) 的速率，此外對於放射線具有高度靈敏性。當放射線在低劑量照射時，體內免疫系統會產生一種相互調控的抑制反應，不但抑制骨髓細胞 (bone marrow cells) 之產生，亦誘導成熟細胞凋零。換句話說，免疫調節劑即是藉由調控 cytokine 產生 (cytokine production) 達到保護細胞避免放射線所造成的損害，同時伴隨細胞修復的現象，如增加骨髓細胞、淋巴球 (lymphocytes)、血小板 (platelets) 和顆粒性白血球(circulating granulocytes)的產生¹⁵。

參、結論

放射治療抗癌方法與其所帶來之副作用，猶如兩面刃，隨著科技發展，不同類型之細胞保護策略已逐漸發展至成熟的階段，並可依不同之放射治療方式，搭配適當之細胞保護劑，讓癌細胞受到消滅或抑制的同時，正常細胞得以被保護，因此提昇治療效果。細胞保護劑的應用，使放射治療方式引起之副作用不再是抗癌過程的絆腳石，更增加醫療人員與病人對抗癌症的成功機率與信心。

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