藥學雜誌電子報109期
109
Vol. 27 No. 4
Dec. 31 2011
中華民國一○○年十二月三十一日出版

酒精性肝炎藥物治療趨勢


生達化學製藥股份有限公司藥師 蘇美欣
林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 許明豪

摘要

酒精性肝炎是長期飲酒所造成的酒精性肝疾病。主要的臨床表徵為急性的黃疸、發燒、體重減輕等現象,嚴重的酒精性肝炎病人可能伴有腹水、肝腦病變;酒精性肝病在台灣並不罕見,也可能是造成肝硬化的重要原因。

從流行病學的角度來看,肝硬化的風險與酒精攝取的劑量成等比例相關。在肝硬化的病人裡,約有1%的肝硬化病人每日攝取30~60公克的酒精,更有高達5.7%的病人每日攝取超過120公克的酒精。臨床試驗中,許多藥物被探討用來治療酒精性肝炎,但試驗結果都多有意見紛歧。本文透過文獻的搜尋與整理,以醫學的角度來探討有關酒精性肝炎治療藥物的治療趨勢,希望能提供讀者系統性的了解與認識。

關鍵字:酒精性肝炎、藥物治療

壹、前言

根據行政院衛生署97年統計資料,慢性肝病及肝硬化占國人十大死因的第八位1。其中酒精性肝病的病程造成肝臟的損傷,主要有三種:脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬化。其中有一些嚴重酗酒的情況會導致酒精性肝炎,是造成肝硬化的前驅原因。

貳、病理學

目前一般認為酒精性肝疾病與調解酒精代謝和酵素傳導途徑的生物多型性(polymorphism) 有關,代謝的過程會造成氧分子活化使脂質產生過氧化 (peroxidation),進而導致肝臟分子壞死和凋亡現象 (apopotosis)。在肝臟 Kupffer 細胞裡,這樣的代謝過程中許多細胞間質素 (cytokines) 被活化產生,特別是干擾素-γ (interferon-gamma) 及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。此外,腫瘤壞死因子-R1 (TNF-R1) 是主要造成肝細胞壞死的原因。再者,酒精的代謝產物,乙醛 (acetaldehyde) 也是導致脂質過氧化的因子之一2

參、診斷與表現

在臨床表徵上,許多患有酒精性肝炎的病人可能是沒有症狀的,只有一些肝腫大,或許伴隨著些許疼痛、黃疸、發燒、噁心嘔吐的現象。90%的案例中可以看見病人體重大幅的減輕及出現營養不良的現象。在體格檢查裡,鮮紅色的斑點及臉部微血管擴張現象可被觀察出來,有些患者也伴隨著腹水及肝腦病變 (hepatic encephalopathy)。

在檢驗數據中可以發現,患有酒精性肝炎的病人,aspartate aminotransferase (AST) 和alanine aminotransferase (ALT) 值均會上升,AST/ALT 比值會大於兩倍,除此之外 gamma glutamyltransferase (GGT)、膽色素 (bilirubin) 值,均會上升。在評估酒精性肝炎的嚴重程度主要是由四種評分量表來評估,分別是:Maddrey's discriminant function (MD score)、Model for end-stage liver disease (MELD score)、Glasgow score 及 Lille score3

肆、藥物治療

一、一般併發症的治療

(一)腹水 (ascites)

可使用利尿劑,如 spirolactone,並限制鹽類的攝取;或進行腹水抽取 (4-6升/天) 及靜脈注射白蛋白 (40-50 g/天) 更快清除腹水。

(二)肝腦病變 (hepatic encephalopathy)

可投與 lactulose 以促進 NH3 的排除,急性發作期給予 10-30 g,一天三次,也可長期使用並調整劑量至理想的意識狀態;亦可使用 neomycin 1-2 g,口服4-6天或 100 mL (1%) 灌腸。

二、戒酒

即時的戒酒和日常生活習慣的調整對患有酒精性肝炎的患者是重要的。常見的戒酒藥有disulfiram、naltrexone、acamprosate 及baclofen。雖然並無明顯的證據顯示其治療效果,但是對預防酒精性肝炎惡化是必需的。

三、營養支持療法3

在治療嚴重的酒精性肝炎患者上,蛋白質及熱量的補充是常見的,但文獻探討中卻無顯著數據證明可改善病人死亡率。儘管如此,營養的補充對於病人仍必須。一般而言,營養補充療法包括:(1) 蛋白質:1.0 g/kg body weight;(2) 總熱量 (total calories):30 kcal/kg body weight (其中應包含 50-55%碳水化合物,30-35% 脂質,最好含有不飽和脂肪酸)。

四、Corticosteroids 類固醇

Prednisolone 是目前世界上廣泛使用在治療酒精性肝炎的類固醇,用法用量為40 mg/day 連續投與28天 (可經過三星期逐漸減量停藥)。其藥物作用機轉主要為調控前發炎物質:interleukin-8 和 TNF-α。但最近一篇 meta-analysis 中看出目前所有的試驗內容與結果是眾說分歧的4。雖然試驗間的變異性仍大,整體而言,steroids 在改善酒精性肝炎病人 (MD score≥32或具有自發性的肝腦病變) 的死亡率上是具有顯著的差異 (p<0.05)。根據許多文獻的探討4,5,可以歸納出 steroids 主要使用在 MD score≥32 或MELD≥21 的酒精性肝炎患者;禁忌則是不得使用在有腸胃道出血、具有不能控制的感染性疾病和對 steroids 有過敏的病人。文獻指出在經過7天的 steroids 治療後停藥時機分別依據 lille score (>0.45) 或是當 bilirubin 的檢驗值比剛開始治療檢驗值明顯上升時6。表一為美國腸胃科醫學會針對使用 steroids 作為治療酒精性肝炎病人的使用準則。

 

表一 美國腸胃科醫學會治療酒精性肝炎準則7

A. Steroids 必須使用於嚴重的酒精性肝炎患者 (MD score>32 或具有肝腦病變的併發症),且必須審慎評估病人的狀況做使用,尤其是病人同時具有胰臟炎、消化道出血、腎功能不全及具有嚴重感染的病人。

B. 必須根據病人的病史做 steroids 的選擇評估,同時必須評估病人的檢驗數據 (肝臟切片及生化檢驗數據)

C. 同時必須給予營養支持,除了胺基酸 (amino acid) 的補給蛋白質,卡路里的補充也是必要的。

 

 

五、Pentoxifylline

使用 pentoxifylline 作為嚴重酒精性肝炎的替代性療法為近年來許多文獻所探討並接受。Pentoxifylline 為一磷酸酯酶抑制劑 (phosphodiesterase inhibitor),文獻指出 pentoxifylline 可以有效改善酒精性肝炎病人的死亡率,原因可能是由於 pentoxifylline 可有效改善肝腎症候群 (hepatorenal syndrome)8。此外 pentoxifylline 相較於 steroids 的使用上,可以用在腎功能不全或是有感染性疾病的病人。最近的文獻提及,在68位患有嚴重性酒精性肝炎的患者 (MD score≥32) 3到12個月的療程中,比較 prednisolone 與 pentoxifylline 的療效與副作用發現,pentoxifilline 相較於 prednisolone 較具有顯著的死亡率的改善 (p=0.04),而具較少的副作用 (主要是肝腎症候群)9。但尚需更多的文獻來評估,一般而言目前仍將 pentoxifylline 作為酒精性肝炎的替代性療法。

六、 抗腫瘤壞死因子α (anti-TNFα) 藥物

抗腫瘤壞死因子α藥物目前臨床上常用有 infliximab,由於其抗 TNF-α 的作用,故曾有文獻探討治療酒精性肝炎病人的可能性,也曾獲得改善存活率的結果。但同時臨床試驗也發現此類藥物用於嚴重性酒精性肝炎病人可能引發嚴重的感染甚至是敗血症,故臨床上並不推薦使用此類藥物來治療。表二、表三為此些臨床試驗內容與結果之整理。

 

表二 抗 TNF-α藥物治療酒精性肝炎試驗內容

Trial

Inclusion criteria

Treatment /control

Anti-TNF drugs

Control

Duration (days)

1.Sphar et.al 200210

Severe AH (MDscore>32)

11/9

Prednisolone 40 mg/day +IV infliximab 5 mg/kg

Prednisolone

40 mg/day

28

2.Herbert et.al 200311

Severe AH (MDscore>32)

12 (total)

IV infliximab 5 mg/kg

None

28 (2 died)

3.Navean et. al 2004 12

Severe AH (MDscore>32)

18/18

Prednisolone 40 mg/day +IV infliximab 10 mg/kg

(in weeks0,2,4)

Prednisolone

40 mg/day

28 (7/3 died)

 

表三 抗TNF-α藥物治療酒精性肝炎試驗結果

Trial

Result

Conclusion

1.Sphar et.al 200210

第二十八天時,治療組較控制組在 MDscore 具有明顯改善效果 (p<0.05)

Infliximab 有助於改善嚴重酒精性肝炎病人病症

2.Herbert et.al 200311

1. 在第30天的療程中,有兩位病人死於敗血症 (septicemia)

2. 治療組較控制組在 MDscore 具有明顯改善效果 (p<0.05)

Anti-TNF-α 藥物治療的試驗是必須小心進行的

3.Navean et. al 200412

1. 治療組的死亡率較控制組略高 (無統計學上差異)

2. 在治療後的兩個月發現,嚴重的感染情況較控制組發生頻率高 (P<0.05)

3. 治療組的 MDscore 改善程度相較於控制組無顯著差異

使用 Anti-TNF-α 藥物治療嚴重酒精性肝炎病人是有可能造成危險的

 

 

七、抗氧化劑 (Antioxidant agent)

使用抗氧化劑作為治療酒精性肝炎的立論基礎為利用其抗氧化的作用來改善症狀。不幸的是,尚無有效的數據證實其有改善的效果。

八、 同化代謝類類固醇 (Anabolic steroids)

同化代謝類類固醇例如:oxandralone 及 testosterone,由於可增加一般健康人肌肉質量 (muscle mass) 而曾被試圖拿來治療酒精性肝炎病人,希望可以改善患者營養狀況或是增加肌肉質量。但缺乏有效的數據證實其有效性,目前臨床上並不推薦持續使用。

九、Propylthiouracil (PTU)

文獻曾指出 propylthiouracil (PTU) 用於酒精性肝炎病人上具有改善兩年存活率的效果。但根據最近 meta-analysis 文獻發現,PTU 在嚴重酒精性肝炎患者上無顯著改善死亡率的效果13。所以目前臨床上不建議使用 PTU 作為酒精性肝炎的治療藥物。

十、 其他秋水仙素 (Colchicines) 及奶薊 (Milk thistle)

Colchicine 具有抗有絲分裂與改善免疫抑制的效果,而 milk thistle 具有改善肝臟指數的效果。此兩種藥物皆被拿來探討用於治療酒精性肝炎病人的治療。但是,根據 cochrane studies,尚無有效證據證明其可行性。見表四。

 

表四 使用 Colchicines 及 Milk thistle 治療酒精性肝炎實証搜尋內容與結果

Author

Patient number

Treatment

Outcome

Rambaldi et.al 200914

915 (13 trials)

Milk thistle

1. 死亡率:治療六個月後與控制組沒有顯著改善的效果 (RR=0.78)

2. milk thistle 與副作用的風險無顯著相關

Rambaldi et.al 200915

1714 (15 trials)

Colchicines

1. 死亡率:治療≥18個月後與控制組沒有顯著改善的效果 (RR=0.9)

2. colchicine 可能造成許多的副作用(如:腹水、肝腦病變)

 

 

十一、肝臟移植

肝臟移植手術可延長患者的存活率,然而,換肝後的免疫抑制療法可能造成感染的問題,此外病人再酗酒的情形可能造成更嚴重的肝臟疾病問題。在美國許多肝移植協會規定病人於換肝前須先進行至少六個月的戒酒治療,在台灣也有其他嚴格肝移植規範7

伍、結論

根據文獻研究歸納得知,目前酒精性肝炎的治療,除了改善一般肝硬化的併發症外,還需搭配戒酒的精神治療及一般營養補充。此外,嚴重的酒精性肝炎患者 (MD score≥32或併有自發性的肝腦病變) 必須進行藥物治療,目前藥物的選擇有二,分別是 Corticosteroids (40 mg/day,治療28天) 及 pentoxifyllin (400 mg,一天三次,治療28天),末期的酒精性肝炎病人可選擇肝臟移植,但仍須考慮病人換肝後重新酗酒的問題及後續使用免疫抑制藥品所造成的後遺症。

參考資料:

1. 行政院衛生署統計資料http://www.doh.gov.tw/stastic/index.htm

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4. A. Rambaldi, H. H. saconato, E. christensen, K. Thorlund, J. Wetterslev & C. gluud: systemic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis- a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial seqential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol 2008; 27:1167-1178.

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6. Mathurin P, Abdelnour M, Ramond MJ, et al: Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. Hepatology 2003; 38: 1363-9.

7. Up to date online 17.2; Jun 7, 2010. Available at http://www.uptodate.com

8. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: 1637-48.

9. Binay Krishna De, Subhabrata Gangopadhyay, Deep Dutta, Sumanta Das Baksi, Adyapad Pani, Pramit Ghosh: pentoxifylline versus prednisolone for severe alcoholic hepatitis:A randomized controlled trial. World J Gastroenterol 2009; 15: 1613-1619.

10. Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard JL, et al: Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study. J Hepatol 2002; 37: 448-55.

11. Tilg H, Jalan R, Kaser A, et al: Antitumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2003; 38: 419-25.

12. Mookerjee RP, Sen S, Davies NA, Hodges SJ, Williams R, Jalan R. Tumour necrosis factor alpha is an important mediator of portal and systemic haemodynamic derangements in alcoholic hepatitis. Gut 2003; 52: 1182-7.

13. Rambaldi A, Gluud C. Meta-analysis of propylthiouracil for alcoholic liver disease- a Cochrane Hepato-Biliary Group Review. Liver 2001; 21: 398-404.

14. Rambaldi A, Jacobs Bradly and Gluud C,. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009; Issue 3, Art. No CD003620

15. Rambaldi A and Gluud C, Colchicine for alcoholic and non-alcoholic liver fibrosis and cirrhosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009; Issue 1, Art. No CD002148.

 

 

The Tendency of Drug Therapy for Alcoholic Hepatitis

Mei-Hsin Su1, Ming-Hao Hsu2
Standard Chem. & Pharm. Co. Ltd. Pharmacist1
Chang-Gung Memorial Hospital Linkou Branch Pharmacist2

Abstract

Alcoholic hepatitis is an alcoholic liver disease caused by long-term alcohol abuse. The main clinical manifestations include acute jaundice, fever, weight loss, etc. Severe alcoholic hepatitis may be accompanied by ascites and/or encephalopathy. Alcoholic liver disease , which is not rare in Taiwan , may lead to hepatic cirrhosis.

From the point of view of epidemiology, the risk of hepatic cirrhosis is proportional to alcohol consumption. Among hepatic cirrhosis patients, approximately 1% consume 30-60 gm of alcohol daily, and up to 5.7% consume more than 120 g daily. In clinical studies, many drugs have been investigated for their ability to treat alcoholic hepatitis, but results have been inconclusive, Through the study of evidence-based literature, this article seeks to provide the reader with an updated review of the epidemiology, diagnosis, and treatment of alcoholic hepatitis.