摘要

重度疾病如癌症等後遺症或性觀念開放之過早意外懷孕或晚婚及生育年齡延遲等社會與家庭問題導致不孕困擾與遺憾。本文探究 IVF (in vitro fertilization) 中心如何善用各項適切藥物，佐以獲得今年諾貝爾獎桂冠肯定試管嬰兒之父愛德華茲所開創的現代輔助受孕科技 ART (assisted reproductive technology)，早期診斷與擬定治療策略實為重要更是臨床藥學工作者應深入認知且不可輕忽的課題。

關鍵字： 試管嬰兒、輔助生殖技術、IVF、ART

壹、前言

全球開發國家正邁向高齡化與少子化世代，婦女超過30歲受孕率逐年降低，40歲後成功生下健康寶寶更屬不易。試管嬰兒 (IVF) 中心結合輔助受孕藥物科技 (ART) 與醫療團隊奮鬥不懈努力，成功讓不孕夫婦繁衍後代廣受臨床醫藥學期刊報導，1978年培育出第一位試管嬰兒的愛德華茲終獲今年諾貝爾醫學獎桂冠肯定，至今造福全球400萬以上家庭¹。

貳、不孕病因

夫妻不孕分佈統計包括(a) 輸卵管及骨盆腔病變佔35~40%。(b) 男性原因佔30~35%。(c) 排卵障礙佔10~15%。(d) 雙方包括內分泌 (包括甲狀腺過低症和激乳素過多症造成不孕，甲狀腺過高易致流產) 及性交因素與少見的基因異常不孕原因佔10~15%。(e) 先天性異常與毒素及環境等不明原因不孕症佔5~10%²。

參、輔助生殖技術

治療不孕症之藝術即輔助生殖技術 (ART)，涵蓋精蟲捐贈人工授精與先生精蟲人工授精 (artificial insemination, AID/AIH) 或謂子宮內人工授精 (intrauterine insemination, IUI)、體外授精或試管嬰兒 (IVF)、配子輸卵管植入 (gamete intrafallopian transfer, GIFT) 和受精卵輸卵管植入 (zygote intrafallopian transfer, ZIFT)、顯微操作包含精卵注射 (intracytoplasmic sperm injection, ICSI)、輔助孵化 (assisted hatching, AHA) 與發掘精蟲潛藏的睪丸切片 (testicular sperm extraction, TESE)、副睪位置多重切片 (microsurgical epididymal sperm aspiration，MESA 與 percutaneous epididymal sperm aspiration，PESA)、卵子捐贈與冷凍卵巢組織等各種克服阻礙自然生育過程的醫療計畫³。

肆、藥物選擇

ART 性腺刺激素如表一所列。治療選擇：診斷出不孕原因以確定治療方式。排卵異常：取卵採卵巢過度刺激方式，口服排卵藥物 clomiphene citrate (CC) 單獨 (月經第3~7或5~9天服用，每天50至100 mg) 或合併性腺刺激素 (gonadotropin, Gn) 皮下或肌肉注射，或在第13至15天給予高單位絨毛膜激素 (human urochoriogonadotropin, HCG)，或性腺刺激釋放素 (GnRH) 藥物。如有多囊性卵巢症候群，最好使用高純度促濾泡成熟激素 (r-FSH)。使用 Gn 須先作子宮輸卵管攝影，子宮與輸卵管正常暢通的婦女才可投予。對於輸卵管異常與3~6次治療失敗的婦女，建議先以腹腔鏡檢查再決定開始或繼續治療。治療過程需抽血測定雌性素濃度、同時以超音波監測卵泡大小，依需要而調整注射劑量，病人若為下視丘功能低下之無月經症，發生雙胞胎機率約15%，三胞胎則為5%，須住院治療的中重度卵巢過度刺激症候群發生率約為2%。雄性素過多症與 21-hydroxylase 缺乏或高 dehydroepiandrosterone (DHEA) 常見於排卵失調不孕 (先天性腎上腺增生) 婦女 (DHEA>200 mg/dL)，DHEA 會干擾 CC 作用，建議採用 dexamethasone 合併 CC 治療 DHEA 升高而 CC 單獨治療無效之婦女。CC 治療仍不能排卵者，應重新檢查泌乳素過高 (prolactin，PRL >26 ng/mL) 之可能或早期卵巢衰竭，PRL 與性腺激素皆正常卻排卵不良時，需投予 GnRH 以誘發排卵。輸卵管阻塞問題；輕微阻塞可用顯微手術治療，先前手術後發生阻塞粘連或嚴重阻塞可以接受試管嬰兒，並在植入後投予黃體素且持續2週以上。取卵後約2週檢驗尿液中 HCG，若有上升即為初步化學性懷孕，亦可選擇做 ZIFT 治療。輕或中度子宮內膜異位症但無輸卵管或卵巢粘連問題，可以採用排卵藥物 CC 或 FSH 針劑，刺激排卵加上 IUI 或 IVF 治療。中或重度子宮內膜異位症合併粘連問題，需要採腹腔鏡或剖腹探查術輔助性腺刺激釋放素作用劑早期治療。同房試驗異常：採用拮抗動情素負回饋的 CC 協同 IUI。子宮性不孕：肌瘤常造成著床障礙與不孕、內膜組織增生在肌層中之腺瘤造成痛經與不孕、子宮內膜息肉引起不正常出血，相關治療藥物與手術方式比照中重度子宮內膜異位處置。子宮頸性不孕：排卵日前後因子宮頸狀態不良或黏液少造成阻礙精子進入，治療方法可採直接將精子送入子宮腔的人工授精、增加子宮頸黏液的雌激素療法、或投予抗生素如 doxycycline 以抑制披衣菌等感染與發炎，ART 療程選擇與懷孕成功之投資報酬率有正相關趨勢但成功妊娠普遍亦不超過5成。

性腺刺激釋放素作用劑 (GnRH-agonist, GnRH-a)，藉由對於 GnRH 第6及第10胺基酸置換取代，以利充分佔據腦下垂體接受體，開始會造成 Gn 釋放，隨後腦垂體分泌 LH 及 FSH 功能就被抑制與阻斷，在月經第2天，如果動情激素 (estradiol，E2) 抽血值低於35 pg/mL，就可以開始打排卵針 HMG 或 FSH。性腺刺激素釋放素拮抗劑 (GnRH-antagonist, GnRH-ant) 如 cetrorelix (表二)：機轉和 GnRH-a 不同，針對 Gn 接受體與其競爭接合位，作用比 GnRH-a 快速，不到數小時即可抑制 LH 及 FSH 分泌與作用。因此，臨床進行 IVF 在打排卵針後第5~6天之濾泡後期施予 GnRH-ant 就可發揮功效，成功抑制早發性 LH 突昇，同時具備減少打排卵針疼痛及費用2項優點，不僅藥效強而且沒有致畸胎與男性化副作用。自從 GnRH-a 與 GnRH-ant 普及後，已很少出現早發性 LH 突昇，卵子及受精卵品質大為提高，IVF 懷孕率也上升高達30~50%，更廣用來治療包括卵巢過度刺激症候群、多囊性卵巢疾病、內膜異位及子宮肌瘤的婦女進行試管嬰兒⁴。

 

表一 ART 性腺刺激素分類與特徵

學名	活性物 /針劑	激素比例	商品名
黃體成長激素(LH) lutropin-α 人類絨毛膜性腺刺激素 (HCG) Human Urochoriogonado tropin choriogonado tropin-α 促濾泡激素 (FSH) Menotropin urofollitropin (UF) 純化型UF follitropin-α follitropin-β	rLH/皮下 uHCG/肌肉 rHCG/皮下 uFSH:uLH/ 肌肉 uFSH:uLH/ 肌肉或皮下 rFSH/皮下	100% LH <100% HCG 100% HCG 50:50% 75:25% 66:33% 99:1% 99.9:0.1% 100% 100%	Luveris; Lhadi Pregnyl; Novarel Ovidrel Pergonal; Merional Nomegon Menopur Metrodin; Follegon Metrodin HP; Fostimon Gonal-F Puregon

 

表二 常見 ART 用藥

處方用藥	製劑投予	機轉用途
Progestins (P)	黃體素 口服劑、肌肉針劑 陰道栓劑、凝膠	1.維持子宮內膜排列 2.支持胚胎發育分化 3.安胎維持姙娠
Clomiphene citrate (CC)	Clomid 口服劑	1.阻斷雌激素負回饋 2.刺激濾泡成熟排卵
Gonadotropin (Gn)	HMG、FSH 皮下、肌肉針劑	1.刺激濾泡成熟排卵 2.黃體成長與分泌
Gonadotropin- releasing hormone-agonist (GnRH-a)	goserelin、 buserelin、 triptorelin、 leuprolide、 nafarelin 鼻噴或皮下肌肉針劑	1.調控腦下腺分泌 2.抑制突發排卵 3.避免高LH增加流產 4.方便理想時間取卵 5.內膜異位症之不孕
Human chorionic gonadotropin (HCG、hCG)	HCG 5000、 1500單位 (IU) 肌肉針劑	1.濾泡成熟排卵 2.打破濾泡-破卵 3.共同維持姙娠
Gonadotropin- releasing hormone- antagonist (GnRH-ant)	cetrorelix、 ganirelix 肌肉針劑	1.同GnRH-a機轉1~5 2.卵巢過度刺激症、多囊性卵巢疾病、子宮肌瘤之不孕

 

伍、ART 手術演進

成功率影響因素與骨盆腔環境、輸卵管通暢度與沾粘程度、所用誘導排卵藥物與所得到卵泡數、精蟲之數量與活動力、腫瘤影響內膜程度與內膜對胚胎接受度有關，全球統計將近100萬以上嬰兒採用捐精受孕成功。近年來，醫藥界合併顯微外科授精與顯微注射技術來治療嚴重男性不孕，使得 IVF、AHA 和其他 ART 應用產生更多選擇，相關常用 ART 療程比較如表三所列，更針對個別不孕作交替運用^3,4。

陸、ART 時效探討與兩性不孕診治

輸卵管雙側全不通時，可考慮行輸卵管手術或立即安排 IVF。精蟲數量與活動異常，經過調養仍無改善時，可決定做 IUI 或 ART。子宮內膜異位患者在手術治療後6個月，或追加藥物療法後6個月即一年內之懷孕黃金期，如仍無法順利懷孕，不建議再等待或嘗試成功率低但副作用明顯的排卵治療或 IUI，可著手 ART 治療。女性生理結構無明顯異常，接受傳統治療仍無法在一年內自然懷孕，可考慮以 ART 縮短等待時間並提昇懷孕機率。女性年齡超過35歲，進行傳統治療超過1年以上仍無法懷孕者、排卵功能異常使用針劑誘發排卵，進行3~5次仍失敗的婦女、各項因素修正補強後，仍無法在一年內懷孕者、無明顯異常卻仍不能以傳統治療順利懷孕，皆可考慮以 ART 輔助治療。

考慮 AIH 或 AID 人工授精治療，需在月經來潮到排卵日前投與排卵針或排卵藥，期間施以3~6次超音波檢查追蹤，於預期排卵日取精處理並在其後接受經陰道植入 (IUI)。施行取卵型人工生殖 (IVF)，需安排2~3個月的時間做準備與治療，計劃人工生殖療程需在前1個週期避孕，在黃體期中期 (~第21天) 開始注射長效肌肉注射或定時皮下針劑壓抑排卵，在下次月經時進行超音波與抽血檢查，之後施打約10天排卵針 (Gn) 與監測排卵，待卵泡成熟完全 (約經期第10~13天)，追加破卵針 (高單位 HCG)，在34~36小時取卵，待加入精蟲觀察16小時成為受精卵再於第15天植入母體，可採取 IVF、GIFT 或 ZIFT，約5週後經超音波探查胚囊正常與否，其後投與2週黃體素維持胚胎發育，休息以利著床與發育。待確定子宮內孕成功，則安胎與產檢即可著手進行。若擔心相關遺傳疾病基因缺陷出現，可藉由囊胚期胚胎切片基因檢測篩選無缺陷胚胎植入，透過 AHA (表三) 及切片針抽取分析囊胚期細胞，印證瑞典卡洛林斯卡研究院讚揚 IVF 是現代醫學發展的里程碑⁵。

 

表三 ART 手術流程與應用時機

術名	流程	時機
體外受精 (IVF與ZIFT) 併植入	女方以 CC 或 Gn 藥物誘導排卵→以 GnRH-a 或GnRH-ant 抑制排卵→HCG破卵→取卵→授精→胚胎植入子宮底或輸卵管→投予黃體素以利著床：成功率約25-50%	1.嚴重精蟲不足 2.輸卵管阻塞 3.多次 IUI 失敗 4.重度內膜異位 5.不明原因不孕
禮物嬰兒即輸卵管精卵配子植入術 (GIFT)	女方以 CC 或 Gn 藥物誘導排卵→以 GnRH-a 或 GnRH-ant 抑制排卵→HCG破卵→取卵→授精→配子以腹腔鏡植入輸卵管→術後投予黃體素以利胚胎著床：成功率約30-40%	1.精蟲無法移行至壺腹受精處 2.輸卵管取卵障礙 3.精蟲活動低下 4.內膜異位或沾粘
卵細胞質內精蟲注射 (精卵注射，ICSI)	以微細吸管吸取單隻精蟲→顯微注射避開穿透卵殼透明帶問題→直接移入卵子→完成受精：受精率約60~70%，懷孕率約30%以上	1.精蟲極稀/無力 2.阻塞性不孕 3.IUI 成效差 4.放化療取精 5.高抗精蟲抗體
冷凍保存胚胎、配子與卵巢切片、卵子捐贈	經由上述 ART 誘發排卵→取卵→體外受精→形成合子→補充激素調整內膜增生分泌使胚胎著床：解凍存活率約95%、植入受孕成功率約25%且不易造成基因變異或畸形	1.精子銀行捐精 2.結紮或化放療保存遺傳基因 3.早發性停經 4.卵巢衰竭
顯微授精與輔助孵化 (AHA)	完全去除卵殼透明帶法、卵殼鑽孔法、透明帶部分切割、酵素軟化卵殼透明層法、透明帶下授精、切片取精 (MESA、PESA、TESE)、鐳射切割、卵子電激活、卵核轉植、卵質轉植、體外胚胎發育	1.胚胎缺陷 2.嚴重精蟲異常 3.高齡或 IVF 多次 4.不明原因不孕 5.重度內膜異位 6.配子品質問題

 

參考資料：

1. 宋永魁、李茂盛、楊友仕、中華民國不孕症及生殖內分泌醫學會。不孕症及生殖內分泌學。合記圖書出版社，1999: 27-158。

2. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis: Lancet, 2004; 364: 1789-1799.

3. Oktay K, Buyuk E, Veeck L., et al: Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue: Lancet, 2004; 363: 837-840.

4. Bhattacharya S, Hamilton MP, Shaaban M., et al: Conventional in-vitro fertilisation versus intracytoplasmic sperm injection for the treatment of non-male-factor infertility: a randomised controlled trial: Lancet, 2001; 357: 2075-2079.

5. Huirne JA, Lambalk CB. Gonadotropin-releasing-hormone- receptor antagonists: Lancet, 2001; 358: 1793-1803.